Yenilikler

Çalışma, ölüm sonrası ve yaşayan insan beyni arasındaki RNA düzenlemesinde önemli farklılıklar ortaya koyuyor

Mount Sinai’deki Icahn Tıp Fakültesi’nden araştırmacılar, beyin gelişimi ve hastalıklarının altında yatan kritik bir mekanizma olan RNA düzenlemesinin ayrıntılı işlevleri ve karmaşık düzenleyici yöntemleri hakkında değerli bilgiler ortaya koydu.

26 Haziran’da yayınlanan bir çalışmada Doğa İletişimleriekip, beyindeki en yaygın RNA modifikasyonlarından biri olan adenozin-inozin (A-to-I) düzenlemesi olarak bilinen, postmortem ve yaşayan prefrontal korteks beyin dokuları arasında önemli farklılıklar bulduğunu bildirdi. Bu keşif, beyin hastalıkları için teşhis ve tedavilerin geliştirilmesinde önemli bir rol oynayacaktır.

DNA, insanlar için genetik planı tutarken, RNA aslında merkezi sinir sisteminin karmaşık işlevleri de dahil olmak üzere vücudun işleyişinde önemli roller oynayan fonksiyonel proteinler oluşturma talimatlarını yerine getirir. RNA’nın işlevi ve stabilitesi, her biri belirli bir amaca sahip olan birçok modifikasyonla kontrol edilir. RNA düzenlemesi olarak bilinen bu modifikasyonlar, ADAR olarak bilinen enzimlerin kolaylaştırdığı, tüm hücrelerimizde ve dokularımızda meydana gelen sürekli bir süreçtir. Bu süreç, hücrelerin parçası olduğu dokuların bulunduğu kişinin ölümünden sonra bir süre daha tek tek hücrelerde meydana gelmeye devam edebilir.

Adenozin nükleozidlerinin inozine (A-to-I) dönüşümü yaygın ve iyi çalışılmış bir RNA modifikasyonudur ve ADAR ailesindeki proteinler, özellikle ADAR1 ve ADAR2 tarafından düzenlenir. Memeli beyninde, anatomik bölgeler ve hücre tipleri genelinde binlerce yüksek düzeyde düzenlenmiş A-to-I düzenleme alanı keşfedildi, bazıları Mount Sinai araştırmacıları tarafından. Bu alanların nöronal olgunlaşma ve beyin gelişiminde rol oynadığı bilinmektedir. A-to-I düzenlemesinin anormal düzenlenmesi nörolojik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir.

“Şimdiye kadar, A’dan I’ye düzenlemenin ve memeli beynindeki biyolojik öneminin araştırılması, ölüm sonrası dokuların analiziyle sınırlıydı. Yaşayan bireylerden alınan taze örnekler kullanarak, yalnızca ölüm sonrası örneklere dayanan önceki çalışmaların gözden kaçırmış olabileceği RNA düzenleme aktivitesindeki önemli farklılıkları ortaya çıkarabildik,” diyor çalışmanın eş kıdemli yazarı ve Icahn Mount Sinai’de Psikiyatri, Genetik ve Genomik Bilimler Yardımcı Doçenti olan Dr. Michael Breen. “Özellikle, RNA düzenleme seviyelerinin ölüm sonrası beyin dokusunda yaşayan dokuya kıyasla önemli ölçüde daha yüksek olduğunu bulduğumuzda şaşırdık; bu muhtemelen yaşayan beyinlerde meydana gelmeyen iltihaplanma ve hipoksi gibi ölüm sonrası değişikliklerden kaynaklanmaktadır. Ek olarak, yaşayan dokudaki RNA düzenlemesinin, insan hastalıklarında da düzensiz olan evrimsel olarak korunan ve işlevsel olarak önemli bölgeleri içerme eğiliminde olduğunu keşfettik ve bu da beyin biyolojisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması için hem yaşayan hem de ölüm sonrası örneklerin incelenmesi gerektiğini vurguladı.”

Ölümden sonra, oksijen eksikliği beyin hücrelerine hızlı bir şekilde zarar vererek, ADAR ifadesini ve A’dan I’ye düzenlemeyi değiştirebilecek geri dönüşü olmayan bir hasar kademesine neden olur. Miguel Rodríguez de, “Ölüm sonrası tetiklenen hipoksik ve bağışıklık tepkilerine verilen moleküler yanıtların A’dan I’ye düzenlemenin manzarasını önemli ölçüde değiştirebileceğini varsaydık. Bu, yalnızca ölüm sonrası dokuları incelersek beyindeki RNA düzenlemesi hakkında yanlış anlamalara yol açabilir” dedi. los Santos, PhD, çalışmanın ilk yazarlarından ve Mount Sinai Psikiyatri Bölümü’nde doktora sonrası araştırmacı. “Canlı beyin dokusunu incelemek bize insan beynindeki RNA düzenleme biyolojisinin daha net bir resmini sunuyor.”

Araştırma ekibi araştırmalarını, nörolojik hastalıklar için seçmeli bir tedavi olan derin beyin stimülasyonu için nörocerrahi prosedürler sırasında yaşayan insanlardan dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC) dokularının elde edildiği Yaşayan Beyin Projesi etrafında şekillendirdi. Karşılaştırma için, üç beyin bankasındaki postmortem DLPFC dokularından oluşan bir kohort, yaşayan kohortla temel demografik ve klinik değişkenler açısından eşleşecek şekilde bir araya getirildi. Ekip, toplu doku RNA örneklemesi, tek çekirdekli RNA dizilimi ve tüm genom dizilimi dahil olmak üzere Yaşayan Beyin Projesi’nden birden fazla genomik veri türünü araştırdı. Bu verilerin üretimi, yakında çıkacak olan birden fazla Yaşayan Beyin Projesi yazısında açıklanmaktadır.

Araştırmacılar, A’dan I’ye düzenlemenin postmortemde yaşayan DLPFC beyin dokusundan daha sık veya farklı şekilde gerçekleştiği 72.000’den fazla yer belirlediler. Postmortem beyin dokularında yükselmiş düzenleme kalıplarından sorumlu olan ADAR ve ADARB1 enzimlerinin daha yüksek seviyelerini buldular. İlginç bir şekilde, yaşayan beyin dokusunda daha yüksek A’dan I’ye düzenleme seviyelerine sahip yüzlerce yer de buldular. Bu yerler çoğunlukla nöronlar arasındaki bağlantılarda (sinapslar olarak adlandırılır) bulunur ve tipik olarak evrim yoluyla korunurlar, bu da beyin aktivitesinde önemli roller oynadıklarını gösterir. İyi bilinen bazı A’dan I’ye düzenleme yerleri yaşayan beyinlerde oldukça düzenlenmiştir, bu da öğrenme ve hafıza için gerekli olan sinaptik plastisite gibi kritik nöral süreçlerde yer alabileceklerini gösterir. Ancak, yaşayan beyin dokularında bulunan diğer birçok A’dan I’ye düzenleme yerinin işlevleri belirsizdir ve beyin sağlığı üzerindeki etkilerini anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

“Canlı insan donörlerinden taze beyin dokusu kullanmak, bize postmortem doku analizinin doğasında bulunan karışıklıklar olmadan beyni araştırma fırsatı sağladı,” diyor çalışmanın eş kıdemli yazarı ve Icahn Mount Sinai’de Psikiyatri, Genetik ve Genomik Bilimler, Nörobilim ve Nöroşirürji Doçenti ve Living Brain Projesi’nin eş başkanı olan Alexander W. Charney, MD, PhD. “Bunu yaparken, insan beyninde A’dan I’ye düzenlemenin yaygınlığı ve rolleri hakkında daha doğru içgörüler ortaya koyduk. Bulgularımızın, A’dan I’ye düzenlemeyi araştırmada postmortem beyin dokularının kullanılması için eksik bağlamı ortadan kaldırmadığını, bunun yerine sağladığını belirtmek önemlidir. Bu farklılıkları anlamak, RNA düzenleme modifikasyonları merceğinden beyin fonksiyonu ve hastalığı hakkındaki bilgimizi iyileştirmeye yardımcı olur ve bu da potansiyel olarak daha iyi tanı ve tedavi yaklaşımlarına yol açabilir.”

Araştırma ekibi, RNA düzenleme verilerini daha iyi analiz ederek bunların etkilerini daha iyi anlayacak ve Parkinson hastalığı için potansiyel terapötik hedefleri belirleyecek. Ayrıca araştırmayı, canlı beynin gen ifadesi, proteomikleri ve çoklu omiklerine odaklanan bu kohorttan çıkan yeni çalışmaları da kapsayacak şekilde genişletiyorlar.

Brian Kopell, “Yaşayan Beyin Projesinin benzersiz, disiplinler arası doğasından yararlanarak, derin beyin stimülasyonu gibi son teknoloji ürünü bir klinik bakım yöntemini, insan beyni biyolojisine dair benzeri görülmemiş bir anlayış için yeni terapötik fırsatlara yol açacak bir platforma dönüştürebiliriz” dedi. , MD, çalışmanın ilk yazarı, Sina Dağı’ndaki Nöromodülasyon Merkezi Direktörü ve Yaşayan Beyin Projesi’nin eş lideri

Kaynak ve İleri Okuma: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/06/240628125229.htm

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu