Çalışma, bozulmuş enzim ve zihinsel engellilik arasındaki bağlantıyı ortaya koyuyor

yayınlanan yeni bir araştırma, Moleküler Sinirbilimde Sınırlar, nadir görülen bir genetik mutasyonun zihinsel engelliliğe nasıl yol açtığını ortaya koyuyor. Öğrenme ve hafıza için önemli olan CaMKIIalpha adlı bir enzimdeki P212L mutasyonunun zihinsel engellilikle bağlantılı olduğu biliniyor. Bununla birlikte, mutasyonun enzimin aktivitesini etkilediği kesin süreç şimdiye kadar belirsizdi. Yeni geliştirilen bir protein analizi yöntemi, P212L mutasyonunun, CaMKIIalpha’nın önemli ölçüde daha fazla aktivasyonuna neden olduğunu göstermiştir. Bu, araştırmacıların mevcut tıbbı kullanarak potansiyel bir tedavi belirlemesini sağladı ve bu yeni yöntem, gelecekte sakatlık ve hastalığın diğer genetik nedenlerini analiz etmek için uyarlanabilir.

Dünya nüfusunun yaklaşık %1’i zihinsel engelli yaşıyor. Enfeksiyon, yaralanma veya genetik koşullar dahil olmak üzere yaygın olarak bilinen birkaç neden vardır. CaMKIIalpha, beyindeki biyokimyasal reaksiyonlara aracılık eden ve öğrenme yeteneğimiz için önemli olan bir enzimdir. Tipik öğrenme, CaMKIIalpha aktivitesinin uygun seviyelerde ve uygun zamanlamada düzenlenmesini gerektirir ve bununla ilgili düzensizlikler daha önce çeşitli nörolojik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir. Bilinen bir zihinsel engel nedeni, CaMKIIalpha’daki bir P212L mutasyonudur. Zihinsel engellilik ile mutasyon arasındaki ilişki bilinmesine rağmen, enzimin mutasyonunun işlevini nasıl değiştirdiği tam olarak daha önce anlaşılmamıştı.

P212L mutasyonu çok nadirdir, ancak Japonya’da daha sonra Tokyo Üniversitesi ve Nagoya Üniversitesi’nden araştırmacılarla bir çalışmaya katılan bir hasta tespit edildi. Lisansüstü Öğretim Üyesi Hajime Fujii, “Bu, P212L mutasyonunun dünyadaki bilinen dördüncü vakası. Ancak, bu tek gen mutasyonu ile semptomlar arasındaki ilişki nispeten açıktır, bu da onu zihinsel engellilik çalışmasında önemli kılıyor” dedi. Tokyo Üniversitesi Tıp Fakültesi.

Bu ölçekteki reaksiyonlar direkt olarak gözümüzle görülmediği için başka tekniklerle takip edilmesi gerekir. Ancak, bu deneyler genellikle zahmetli ve zaman alıcıdır. “Birçok örneği paralel olarak işlemek zor ve enzim aktivitesini canlı hücreler veya sinapslar gibi fizyolojik koşullarda ölçmek mümkün değil. Daha basit, ölçeklenebilir, hassas ve kantitatif bir şey istedik. Bu yüzden enzim aktivitesini ölçmek için bir yöntem geliştirdik. floresan prob ile,” diye açıkladı Fujii.

“Bu bize parlaklığına veya rengine göre bir biyokimyasal reaksiyonun ilerleyişini söyleyebilir. Bir floresan sonda oluşturmak için, moleküler bağlanma veya protein şeklindeki değişiklikler gibi biyokimyasal reaksiyonu birleştirmek zorundaydık. nanometre), floresan parlaklığı veya rengi ile.Bu nedenle, FRET (Förster rezonans enerji transferi) adı verilen fiziksel bir fenomen kullandık, bununla prob, aktive edildiğinde meydana gelen CaMKIIalpha değişikliklerine göre iki renk arasındaki bağıl parlaklığı değiştirebilir. yaklaşımımızı FRET tabanlı bir kinaz fenotipleme stratejisi olarak adlandırın.”

Bu yeni yöntem, ekibin yaklaşık yüz hücre özünü hızlı ve doğru bir şekilde analiz etmesini ve biyolojik aktivitelerini incelemesini sağladı. Bulduğu şey, P212L mutasyonuna sahip CaMKIIalpha’nın normale kıyasla gelişmiş aktivasyon sergilediğiydi. Bu, beyinde genellikle öğrenme sırasında meydana gelen yeniden kablolama veya değişikliklerin, mutasyona sahip olmayan insanlara kıyasla bu mutasyona sahip kişilerde muhtemelen düzensiz olabileceği anlamına gelir.

Araştırmacılar ayrıca, bu çalışmada sıçanlardan alınan nöronlarda, uyarıya CaMKIIalpha yanıtının arttığını buldular. Enzimin aktivasyon tepkisi daha hızlı yükseldi ve daha yavaş düştü, yine alışılmadık şekilde gelişmiş bir tepki gösterdi.

Ekip, araştırmasının genetik temelli zihinsel engeller için tedavi seçeneklerini belirlemeye yardımcı olacağını umuyor. Bu durumda, şu anda Alzheimer hastalığının semptomlarını tedavi etmek için kullanılan bir ilaç olan memantinin, nöronlarda P212L mutasyonunun etkisinin baskılanmasına neden olduğu bulundu. Fujii, “Bir sonraki adım, düzensiz CaMKIIalpha aktivasyonunun zihinsel engelliliğe nasıl neden olduğunu daha ayrıntılı olarak belirlemek ve memantin ile düzensiz aktivasyonu bastırmanın zihinsel engelliliği tedavi edip edemeyeceğini incelemek olacaktır” dedi.

Nagoya Üniversitesi’nden Yardımcı Doçent Hiroyuki Kidokoro, “Şimdiye kadar, genetik temelli zihinsel engelli çocuklar için etkili bir tıbbi tedavi olmadı. Bu çalışma, CaMKII’nin bu nadir varyantına sahip zihinsel engelli hastalara tedavi imkanı sunabilir” dedi. hastayla çalışan bir makalenin ortak yazarı ve çocuk doktoru.

Geleceğe bakan Fujii, “CaMKIIalpha’daki mutasyonların diğer nörogelişimsel bozukluklarla ilişkili olduğunu, bu nedenle bu FRET tabanlı kinaz fenotipleme platformunu uygulayarak bu mutasyonların gelişimini ve tedavi stratejilerini aynı şekilde netleştirebiliriz” diyor. Stratejimizi, çeşitli hastalıklara neden olan diğer genlerin mutasyonlarına uygulamak için, genlerin işlevlerini ölçmek için floresan problara ihtiyacımız olacak.Şu anda, bazı genler için floresan problar mevcuttur, ancak diğerleri için mevcut değildir, bu nedenle yenilerini geliştirmek gerekli olacaktır. biraz zaman alabilen floresan problar.”

---