Genetik

Budama Ağrısı: Ağrı Hassasiyetiyle İlişkili Protein Tanımlandı

Özet: Kif2a proteini, duyu nöronları için bir “bahçıvan” görevi görerek akson büyümelerini düzenler. Bu budama işlemi ağrı duyarlılığını yönetmek için çok önemlidir. Genetiği değiştirilmiş farelerde Kif2a’nın yokluğu, zamanla akson yoğunluğunun artmasına ve ağrı duyarlılığının artmasına neden oldu. Bununla birlikte, telafi edici bir mekanizma, uzun vadede ağrı duyarlılığını azaltarak kronik ağrı yönetimi için potansiyel bilgiler sunar.

Ana unsurlar:

  1. Kif2a proteini, duyusal nöronlardaki akson büyümesini düzenleyerek ağrı duyarlılığını etkiler.
  2. Kif2a’nın yokluğu akson yoğunluğunun artmasına ve ağrı duyarlılığının artmasına neden olur.
  3. Telafi edici bir mekanizma zamanla ağrı hassasiyetini azaltır.

Kaynak: Weizmann Bilim Enstitüsü

Güneş ışığını algılamak için gökyüzüne uzanan ağaç tepeleri gibi, görevi vücutta ve çevresinde olup bitenler hakkında bilgi toplamak olan duyusal nöronlarımız, akson olarak bilinen uzun, karmaşık uzantılar geliştirir.

Bu uzantılar tüm vücuda yayılır ve farklı uyaranlara yanıt olarak çeşitli duyular iletir. Peki bu uzantıların zamanla çılgına dönmemesini sağlayan sürekli bahçıvan kim?

Yayınlanan araştırmada Hücre RaporlarıWeizmann Bilim Enstitüsü Biyomoleküler Bilimler ve Moleküler Sinir Bilimi Bölümlerinden Prof. Avraham Yaron ve ekibi, sinir uçlarının düzenlenmesinden sorumlu olan düzenleyici bir protein keşfetti.

Bu bir kişinin acı çektiğini gösterir.
Model, mutant farelerdeki akson uçlarının yapısındaki değişikliklerin hem uyaranlara verilen daha yoğun tepkiyi hem de bu tepkinin süresinin uzamasını açıklayabileceğini ileri sürdü. Kredi: Nörobilim Haberleri

Ağrı duyarlılığımızı düzenleyen mekanizmalara ışık tutan çalışmanın bulguları, kronik ağrı yönetimi için yeni yöntemlerin geliştirilmesine yol açabilir.

Duyu nöronlarının hücre gövdeleri omurga boyunca yerleşir ve her biri işini düzgün bir şekilde yapabilmek için birer akson büyütür ve bu akson yaratıldığında ikiye ayrılır: Bir dal merkezi sinir sistemi yönünde büyür, diğer dal ise merkezi sinir sistemi yönünde büyür. diğeri vücudun çeşitli yerlerine uzanır.

Bu aksonlar inanılmaz derecede uzun olabilir; bunların en uzunu omurganın tabanından ayak parmaklarına kadar uzanır. Cildin dış katmanlarına ulaştıklarında ısıyı, acıyı, dokunmayı ve diğer uyaranları izleyen karmaşık “ağaç tepelerine” daha da bölünürler.

2013 yılında yapılan bir araştırmada Yaron’un araştırma grubu, fare embriyolarında sinir sisteminin gelişimi sırasında aksonları budamak için hücre iskeletini düzenleyen Kif2a proteinlerinden birinin gerekli olduğunu ve bu proteinin yokluğunun aşırı miktarda protein oluşturduğunu keşfetti. embriyonik cilt dokusundaki aksonlar.

Yeni çalışmada, araştırma öğrencisi Swagata Dey liderliğindeki bir ekip, yetişkin farelerde neler olduğunu inceledi. Araştırmacılar ilk önce büyük bir sorunu ele aldılar: Fareler, bu düzenleyici proteini kodlayan gen olmadan hayatta kalamazlar, dolayısıyla bilim insanları, Kif2a geninin yalnızca duyu nöronlarında susturulduğu bir fareyi genetik olarak tasarlamak zorunda kaldılar.

Genetiği değiştirilmiş bu fareleri kullanan araştırmacılar, Kif2a proteininin doğumdan sonra bile bahçıvan gibi davranmaya devam ettiğini keşfettiler ve yokluğunun “yabani otların” büyümesine yol açtığını gösterdiler: Her ebeveyn akson daha fazla yavru dallara bölündü.

Araştırmacılar, Kif2a kodlayan geni olmayan bir aylık farelerin derisindeki akson yoğunluğunda hafif bir artış tespit etti; üç ay sonra durum kötüleşti.

Bilim adamları, proteinin aktivitesinin yaşam boyunca duyusal nöronlarda önemli bir rol oynadığı ve protein yokluğunun sonuçlarının yaşla birlikte daha da belirgin hale geldiği sonucuna vardı.

Peki proteinin yokluğu uyaranlara ve acıya duyarlılığı etkiler mi? Yaron, “Doğumdan sonraki ilk ayda, yürüttüğümüz çeşitli deneylerde, farelerde, derilerindeki duyusal aksonların yoğunluğundaki küçük artışa rağmen, uyaranlara karşı herhangi bir aşırı duyarlılık ortaya çıkmadı” diye açıklıyor.

“Ancak, üç ay sonra ağrı ve ısıya karşı aşırı duyarlılık sergilediler ve bu uyaranlara verdikleri yanıtın yoğunluğu ve bu yanıtın uzunluğu arttı, ancak dokunmaya karşı duyarlılık değişmedi.”

Ağrıya karşı bu aşırı duyarlılığın akson uçlarındaki yapısal değişiklikle bağlantılı olup olmadığını incelemek için Dey ve meslektaşları, Kudüs İbrani Üniversitesi araştırmacıları Prof. Alexander Binshtok ve laboratuvarında araştırma öğrencisi olan Dr. Ömer Barkai, yapısal değişiklikler ile sinir aktivitesi arasındaki ilişkileri taklit eden bir bilgisayar modeli geliştirdi.

Model, mutant farelerdeki akson uçlarının yapısındaki değişikliklerin hem uyaranlara verilen daha yoğun tepkiyi hem de bu tepkinin süresinin uzamasını açıklayabileceğini ileri sürdü.

Şimdi ağrı, sonra rahatlama

Bulgularını doğrulamak için araştırmacılar, düzenleyici proteinin yalnızca ağrıyı algılamada rol oynadığı bilinen bir reseptörü eksprese eden duyu nöronlarında bulunmadığı farelere genetik mühendislik uyguladılar: kapsaisin reseptörü, biberlere ısısını veren aynı bileşik.

Bu nöronlar aktive edildiğinde fareler aşırı duyarlılık sergiledi ve yüksek düzeyde ağrıya işaret edecek şekilde davrandı.

Ancak en şaşırtıcı bulgu doğumdan altı ay sonra ortaya çıktı: Akson uçlarının yoğunluğu yüksek kalmasına rağmen ağrıya karşı aşırı duyarlılık ortadan kalktı. Yaron, “Danıştığımız araştırmacıların çoğu fareleri neden altı ay sonra tekrar incelediğimizi anlamadı” diyor.

“Ancak sonuçta, bu tekrarlanan inceleme, zamanla vücudun, ciltteki aşırı hareketli akson uçlarını hassasiyetlerini azaltarak dizginlemek üzere tasarlanmış akıllı bir telafi edici mekanizmayı harekete geçirdiğini ortaya çıkardı.”

Bu telafi edici mekanizmanın nasıl çalıştığını anlamak için araştırmacılar, farklı yaşlardaki farelerin duyu nöronlarından haberci RNA moleküllerini sıraladılar ve çeşitli genlerin ifade seviyelerindeki değişiklikleri haritalandırdılar. Fareler altı aylık olduklarında, ağrı hissinin iletilmesinde anahtar rol oynayan çeşitli proteinlerin ifadesinde bir düşüş olduğunu keşfettiler.

Bilgisayar modelini kullanarak, ifade seviyelerindeki bu değişikliklerin, akson sonlarının fazlalığından kaynaklanan aşırı duyarlılığı telafi etmek için yeterli olduğunu gösterdiler.

Yaron, “Düzenleyici proteinin susturulması, kısa vadede ağrı hassasiyetinde bir artışa yol açsa da, telafi edici mekanizma sayesinde uzun vadede bu hassasiyette bir azalma elde edebiliriz” diye açıklıyor.

“Bizim keşfettiğimiz şey bir tür ‘maruz kalma terapisi’dir; bu terapide ağrıya uzun süre maruz kalma, ağrıya neden olan uyarana karşı duyarsızlaşmaya yol açar. Bu telafi edici mekanizmanın daha iyi anlaşılması, kronik ağrı çeken insanlara rahatlama sağlamayı amaçlayan gelecekteki çalışmaları kolaylaştırabilir.”

Çalışmaya ayrıca Weizmann’ın Biyomoleküler Bilimler ve Moleküler Sinir Bilimi bölümlerinden Dr. Irena Gokhman, Sapir Suissa ve Dr. Andrew Kovalenko; Weizmann’ın Veteriner Kaynakları Departmanından Dr. Rebecca Haffner-Krausz; ve Weizmann Yaşam Bilimleri Temel Tesisler Departmanından Dr. Noa Wigoda, Dr. Ester Feldmesser ve Dr. Shifra Ben-Dor.

Bu acı, genetik ve sinirbilim araştırma haberleri hakkında

Soyut

Kinesin aile üyesi 2A kapıları nosisepsiyon

Öne Çıkanlar

  • Duyusal nöronlardaki Kif2a kaybı hiperinnervasyona ve hipernosisepsiyona neden olur
  • Modelleme, anormal innervasyonun duyarlılığı artırmak için yeterli olduğunu öngörüyor
  • Kif2a eksikliği geç homeostatik transkripsiyonel yanıtı tetikler
  • Bu yanıt, ağrı aşırı duyarlılığının çözülmesiyle ilişkilidir.

Özet

Nosiseptif aksonlar, gelişim sırasında ve çevresel etkenlere ve patolojik koşullara yanıt olarak hedeflerine zarar verirken yeniden yapılanmaya uğrarlar. Nosiseptif morfogenez nasıl düzenlenir?

Burada, mikrotübül dengesizleştirici kinesin ailesi üyesi 2A’nın (Kif2a) nosiseptif terminal yapıları ve ağrı duyarlılığının önemli bir düzenleyicisi olduğunu gösteriyoruz.

Duyusal nöronlarda Kif2a’nın ablasyonu, genç yetişkin farelerde hiperinnervasyona ve zararlı uyaranlara karşı aşırı duyarlılığa neden olurken, dokunma duyarlılığı ve propriyosepsiyon etkilenmeden kalır. Hesaplamalı modelleme, yapısal yeniden modellemenin fenotipleri açıklamak için yeterli olduğunu öngörür.

Ayrıca, Kif2a eksikliği, yaralanmayla ilişkili genlerin sürekli yukarı regülasyonunu ve geç aşamada oldukça spesifik kanalların ve reseptörlerin homeostatik aşağı regülasyonunu içeren bir transkripsiyonel yanıtı tetikler.

İkinci etkinin, devam eden morfolojik anormalliklere rağmen, nosiseptif nöronların aşırı uyarılabilirliğini hafiflettiği tahmin edilebilir ve aslında ağrı aşırı duyarlılığının çözülmesiyle ilişkilidir.

Genel olarak, nosisepsiyonu düzenleyen, nosiseptif terminal yapısını tanımlayan kritik bir kontrol düğümünü ortaya çıkarıyoruz.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/kif2a-pruning-pain-26285/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu