Bir fare sinükleinopati modelinde alfa-sinüklein yayılımının presemptomatik nöroanatomik ve bilişsel biyobelirteçleri
Lewy cisimciklerinin önemli bir bileşeni olan kümelenmiş yanlış katlanmış alfa-sinükleinin, Parkinson hastalığında (PD) ve diğer sinükleinopatilerde hastalığın ilerlemesine katkıda bulunan prion benzeri bir şekilde yayıldığını gösteren önemli kanıtlar vardır. Hayvan modelleri, bu hastalıklara yönelik tedavileri anlamak ve geliştirmek için gereklidir. Bununla birlikte, insan patolojisinin modellenmesine rağmen, farelerde çalışılan son noktaların çoğu insanlara çevrilmez. Ayrıca, alfa-sinüklein yanlış katlanmasının beyin hacmi ve altta yatan ince, yüksek seviyeli bilişsel eksiklikler gibi insanla ilgili önlemleri etkilediği ilerleme tam olarak anlaşılamamıştır. Burada sinükleinopatinin bir fare modelini kullandık; hemizigos M83 insan A53T alfa-sinüklein transgenik fareleri, alfa-sinüklein yanlış katlanmasını ve agregasyonunu başlatmak için sağ striatuma enjekte edilen rekombinant insan alfa-sinüklein önceden oluşturulmuş fibrilleri (PFF) ile aşılanmıştır. Alfa-sinüklein toksisitesinin biyobelirteçleri olarak ex vivo manyetik rezonans görüntülemenin yanı sıra üst düzey biliş ve motor fonksiyonu kullanarak enjeksiyondan 90 gün sonra alfa-sinüklein kaynaklı atrofiyi inceledik. PD’li insanlarda gözlenen yapısal değişikliklerle tutarlı bir bölge ağını vurgulayarak, enjeksiyon bölgesine yansıyan veya buradan girdi alan iki taraflı bölgelerde yaygın atrofi gözlemledik. Ayrıca, kortikal-striatal ve talamik döngülerde gözlenen patoloji ile tutarlı olarak, motor işlev bozukluğundan önce PFF enjekte edilmiş farelerde dokunmatik ekran testi ile tersine öğrenmede erken eksiklikler tespit ettik. Farelerde translasyonel yaklaşımları kullanarak, alfa-sinükleinin prion benzeri yayılmasının ilerlemesinin, bağlantılı beyin bölgeleri yoluyla seçici atrofiye neden olduğunu ve bunun yüksek düzeyde bilişsel eksikliklere yol açtığını gösteriyoruz. Kesin görüntüleme ve bilişsel biyobelirteçlerin, klinik öncesi testlerde alfa-sinüklein kaynaklı toksisitenin daha doğrudan ve insanla ilgili bir ölçümünü sağlayabileceğini öneriyoruz.
