Bilim adamları kalp kasını iyileştirebilecek protein ortakları keşfetti

Dergide yayınlanan bir çalışmada Hücre Kök HücreChapel Hill’deki Kuzey Carolina Üniversitesi’ndeki bilim adamları, skar dokusu hücrelerini (fibroblastlar) sağlıklı kalp kası hücreleri (kardiyomiyositler) haline getirmek için yeniden programlamak için daha akıcı ve etkili bir yöntem keşfettiler. Fibroblastlar, kalp krizi veya kalp hastalığı nedeniyle kalp yetmezliğine katkıda bulunan lifli, sert dokuyu üretir. Fibroblastları kardiyomiyositlere dönüştürmek, bu yaygın ve ölümcül durumu tedavi etmek ve hatta bir gün iyileştirmek için potansiyel bir gelecek stratejisi olarak araştırılmaktadır.

Şaşırtıcı bir şekilde, yeni kardiyomiyosit yapım tekniğinin anahtarının, fibroblastların nöronlara dönüştürülmesinde önemli bir protein olduğu bilinen Ascl1 adlı gen aktivitesini kontrol eden bir protein olduğu ortaya çıktı. Araştırmacılar Ascl1’in nörona özgü olduğunu düşünmüştü.

UNC Patoloji Bölümü’nde doçent olan kıdemli yazar Li Qian, “Bu, kullanıma hazır bir bulgu ve gelecekteki kardiyak tedavilerin ve potansiyel olarak diğer terapötik hücresel yeniden programlama türlerinin geliştirilmesinde yararlı olmasını bekliyoruz” dedi. Laboratuvar Tıbbı ve UNC Tıp Okulu’ndaki McAllister Kalp Enstitüsü’nün yardımcı direktörü.

Son 15 yılda bilim adamları, yetişkin hücreleri kök hücre olacak şekilde yeniden programlamak ve daha sonra bu kök hücreleri başka türde yetişkin hücreler haline getirmek için çeşitli teknikler geliştirdiler. Daha yakın zamanlarda, bilim adamları bu yeniden programlamayı daha doğrudan yapmanın yollarını buluyorlar – doğrudan bir olgun hücre tipinden diğerine. Umut, bu yöntemler maksimum düzeyde güvenli, etkili ve verimli hale getirildiğinde, doktorların hastalara zarar veren hücreleri faydalı hücrelere yeniden programlamak için basit bir enjeksiyon kullanabilecekleriydi.

Qian, “Fibroblastları yeniden programlamak, uzun süredir alandaki önemli hedeflerden biri olmuştur.” Dedi. “Fibroblast aşırı aktivitesi, kalp yetmezliği, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, karaciğer hastalığı, böbrek hastalığı ve felçlerden sonra oluşan yara izi benzeri beyin hasarı dahil olmak üzere birçok önemli hastalık ve durumun altında yatmaktadır.”

Yeni çalışmada, ortak yazarlar Haofei Wang, PhD, doktora sonrası araştırmacı ve MD / PhD öğrencisi Benjamin Keepers dahil olmak üzere Qian’ın ekibi, fare fibroblastlarını kardiyomiyositlere, karaciğer hücrelerine ve nöronlara yeniden programlamak için mevcut üç tekniği kullandı. Amaçları, bu üç farklı yeniden programlama sırasında hücrelerin gen aktivite modellerindeki ve gen aktivite düzenleme faktörlerindeki değişiklikleri kataloglamak ve karşılaştırmaktı.

Beklenmedik bir şekilde, araştırmacılar fibroblastların nöronlara yeniden programlanmasının bir dizi kardiyomiyosit genini aktive ettiğini buldular. Kısa süre sonra bu aktivasyonun, nöronları yapmak için kullanılmış olan ana programcı “transkripsiyon faktörü” proteinlerinden biri olan Ascl1’e bağlı olduğunu belirlediler.

Ascl1 kardiyomiyosit genlerini aktive ettiğinden, araştırmacılar ne olacağını görmek için kardiyomiyositleri yapmak için kullandıkları üç transkripsiyon faktörlü kokteyle eklediler. Yeniden programlamanın etkinliğini -başarıyla yeniden programlanan hücrelerin oranını- on kattan fazla artırdığını görünce şaşırdılar. Aslında, artık orijinal kokteyllerindeki üç faktörden ikisinden vazgeçebileceklerini, yalnızca Ascl1’i ve Mef2c adlı başka bir transkripsiyon faktörünü koruyabileceklerini buldular.

Daha ileri deneylerde, Ascl1’in kendi başına hem nöron hem de kardiyomiyosit genlerini aktive ettiğine dair kanıtlar buldular, ancak Mef2c eşlik ettiğinde nöron yanlısı rolünden uzaklaşıyor. Mef2c ile sinerji içinde Ascl1, geniş bir kardiyomiyosit genleri setini açar.

Qian, “Ascl1 ve Mef2c, hiçbir faktörün tek başına uygulamadığı kardiyomiyosit etkileri uygulamak için birlikte çalışır ve güçlü bir yeniden programlama kokteyli oluşturur.” Dedi.

Sonuçlar, doğrudan hücresel yeniden programlamada kullanılan ana transkripsiyon faktörlerinin mutlaka bir hedef hücre tipine özel olmadığını göstermektedir.

Belki daha da önemlisi, büyük bozukluklar için gelecekteki hücre yeniden programlama tedavilerine giden yolda bir başka adımı temsil ediyorlar. Qian, kendisinin ve ekibinin hem Ascl1 hem de Mef2c’nin etkili parçalarını içeren ve onları onarmak için başarısız kalplere enjekte edilebilecek ikisi bir arada sentetik bir protein yapmayı umduğunu söylüyor.

Haofei Wang, Benjamin Keepers, Yunzhe Qian, Yifang Xie, Marazzano Colon, Jiandong Liu ve Li Qian tarafından ortaklaşa yazılan “Çeşitli Yeniden Programlama Düzenlemelerinin Karşılaştırılmasıyla Ortaya Çıkan Ascl1’in Çapraz Soy Potansiyeli”.

Finansman, Amerikan Kalp Derneği ve Ulusal Sağlık Enstitüleri (T32HL069768, F30HL154659, R35HL155656, R01HL139976, R01HL139880) tarafından sağlandı.