Bilim adamları, genetik mimarinin, kör edici hastalıklarda gen ekspresyonunu, dokuya özgü işlevi ve hastalık fenotipini nasıl belirlediğine ışık tuttu

Araştırmanın baş araştırmacısı Anand Swaroop, “Bu, retinal düzenleyici genom topolojisinin yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD) ve glokom ile ilişkili genetik varyantlarla ilk ayrıntılı entegrasyonudur, bu da görme kaybı ve körlüğün önde gelen iki nedenidir” dedi. ., Ulusal Sağlık Enstitüleri’nin bir parçası olan NEI’deki Nörobiyoloji Nörodejenerasyon ve Onarım Laboratuvarı kıdemli araştırmacısı ve şefi.

Yetişkin insan retina hücreleri, bölünmeyen ve bu nedenle kromatinin üç boyutlu yapısının genetik bilginin ifadesine nasıl katkıda bulunduğunu keşfetmek için nispeten kararlı olan son derece uzmanlaşmış duyu nöronlarıdır.

Kromatin lifleri, histon proteinlerinin etrafına sarılmış ve daha sonra son derece kompakt yapılar oluşturmak için tekrar tekrar ilmeklenen uzun DNA ipliklerini paketler. Tüm bu döngüler, proteinleri kodlayan genetik dizilerin, süper güçlendiriciler, promotörler ve transkripsiyon faktörleri gibi gen düzenleyici dizilerle etkileşime girdiği çoklu temas noktaları yaratır.

Bu tür kodlamayan diziler uzun süredir “çöp DNA” olarak kabul ediliyordu. Ancak daha ileri çalışmalar, bu dizilerin hangi genlerin kopyalanacağını ve ne zaman kopyalanacağını kontrol etme yollarını göstererek, kodlamayan düzenleyici öğelerin, bir DNA zinciri üzerindeki konumları, düzenledikleri genlerden uzak olsa bile kontrol uyguladığı belirli mekanizmalara ışık tutar.

Araştırmacılar, 3B genom organizasyonunu incelemek için kullanılan bir araç olan derin Hi-C dizilimini kullanarak, retina hücre kromatini içinde 704 milyon temas noktası içeren yüksek çözünürlüklü bir harita oluşturdular. Haritalar, dört insan donörden alınan ölüm sonrası retina örnekleri kullanılarak oluşturuldu.

Araştırmacılar daha sonra bu kromatin topoloji haritasını retinal genler ve düzenleyici unsurlar üzerindeki veri kümeleriyle bütünleştirdi. Ortaya çıkan, gen aktivitesi sıcak noktaları ve DNA’nın diğer bölgelerinden değişen derecelerde yalıtıma sahip alanlar dahil olmak üzere, zaman içinde kromatin içindeki etkileşimlerin dinamik bir resmiydi.

Retina genlerinde, kromatinin 3D organizasyonunun dokuya özgü gen düzenlemesinde nasıl önemli bir rol oynadığını öne süren farklı etkileşim kalıpları buldular.

Swaroop, “Genomik mimarinin bu kadar yüksek çözünürlüklü bir resmine sahip olmak, dokuya özgü işlevlerin genetik kontrolüne ilişkin içgörüler sağlamaya devam edecektir.” Dedi.

Ayrıca, fareler ve insan kromatin organizasyonu arasındaki benzerlikler, retinal gen regülasyonu için kromatin organizasyonel modellerinin alaka düzeyinin altını çizerek türler arasında koruma önermektedir. Farelerde bir kromatin döngüsü aracılığıyla etkileşen gen çiftlerinin üçte birinden fazlası (%35.7) insan retinasında da bunu yaptı.

Araştırmacılar, kromatin topoloji haritasını, görme kaybı ve körlüğün önde gelen iki nedeni olan AMD ve glokomdaki katılımları için genom çapında ilişkilendirme çalışmalarından tanımlanan genetik varyantlar hakkındaki verilerle birleştirdi. Bulgular, bu hastalıklarda yer alan spesifik aday nedensel genlere işaret ediyor.

Entegre genom düzenleyici harita, diyabetik retinopati gibi diğer yaygın retina ile ilişkili hastalıklarla ilişkili genlerin değerlendirilmesinde, eksik kalıtsallığın belirlenmesinde ve kalıtsal retina ve maküler hastalıklarda genotip-fenotip korelasyonlarının anlaşılmasında da yardımcı olacaktır.

Çalışma NEI Intramural Araştırma Programı tarafından desteklenmiştir, ZIAEY000450 ve ZIAEY000546 hibeleri verilmiştir.