Beyin organoidleri, insan beyni gelişimindeki önemli olayları çoğaltır

Organoidler, organ yapılarını ve kompozisyonunu geleneksel hücre kültürlerinden daha iyi taklit etmek için tasarlanmış bir tabakta özenle büyütülmüş hücre koleksiyonlarıdır ve araştırmacılara beyin gibi organların nasıl büyüyüp geliştiğine dair benzersiz bir görüş sunar. Bunları deneysel olarak faydalı kılmak için bilim adamlarının, bu modellerin vücuttaki hücrelerin davranışlarını ne kadar sadık bir şekilde yeniden ürettiğini belirlemesi gerekiyor.

Şimdi, MIT Broad Enstitüsü ve Harvard ve Harvard Üniversitesi’ndeki araştırmacılar, insan beyni organoidlerinin, beynin hareket, algı ve düşünceden sorumlu kısmı olan gelişmekte olan insan korteksinin birçok önemli hücresel ve moleküler olayını kopyaladığını buldular. Bulguları bugün ortaya çıkıyor Hücre.

Ekip, kök hücrelerden beyin organoidleri üretti ve hücre konumunu, gen ekspresyonunu ve gen aktivitesinin nasıl düzenlendiğini belirleyen kromatin erişilebilirliğini haritalayan araçları kullanarak altı aylık bir süre boyunca büyümelerini yakından inceledi. zaman. Daha sonra, geliştikçe ve olgunlaştıkça örneklenen organoidlerden 600.000’den fazla hücreyi karakterize eden bir “atlas” oluşturdular. Ekip, ilk aydan sonra, yaptıkları her organoidde, aynı tipte hücrelerin aynı sırayla geliştiğini ve gelişmekte olan insan embriyosundaki hücrelerle aynı genleri ifade ettiğini buldu.

Çalışmanın kıdemli yazarı, Broad’da enstitü üyesi, Stanley Broad’daki Psikiyatrik Araştırmalar Merkezi’nin ortak üyesi ve Golub Ailesi Kök Hücre ve Rejeneratif Biyoloji Profesörü Paola Arlotta, “Bu bizim için kanıtlamamız için çok önemliydi” dedi. Harvard Üniversitesi’nde. “Bu bize, bu insan beyni organoidlerini, aksi takdirde asla çalışamayacağımız insan beyni gelişim süreçlerini incelemek için kullanabileceğimizi söylüyor.”

Araştırmacılar ayrıca, insanlara özgü gen ekspresyon kalıplarını ve diğer önemli gelişim faktörlerini de tanımlayabildiler. Bu organoidlerin erken beyin gelişiminin makul derecede doğru modelleri olduğu ve laboratuvarda sadece küçük bir kök hücre havuzundan nispeten büyük sayılarda yetiştirilebildiği için, bu modellerin beyin sağlığı ve nörogelişimsel bozukluklar üzerine araştırmaları hızlandırmaya yardımcı olabileceğini öne sürüyorlar.

Arlotta, “Alan daha iyi, daha güvenilir, büyümesi daha kolay insan beyni organoidleri geliştirmek için çok zaman harcadı ve harcamaya devam edecek” dedi. “Şimdi, insan serebral korteksinin bazı biyolojik süreçlerini incelemek için yeterince iyi oldukları bir noktaya geldiğimizi gösterdik. Ve bu, alanı beynimizin nasıl yapıldığına ve neyin oluştuğuna dair daha derin bir anlayışa doğru hareket ettirecek. özeldir.”

Modelleri değerlendirme

Organoidler, diğer hayvanları incelemek için kullanılan standart yaklaşımların kullanılamadığı insan gelişimini incelemek için özellikle yararlıdır. Ancak bazı bilim adamları daha önce bir beyin organoidinin kültür yemeğinin insan beyninin karmaşık ortamı için gerçekçi bir vekil olarak hizmet edip edemeyeceğini sorguladılar. Gerçekten de, laboratuvarda kültürde yetiştirilen diğer hücrelere çok benzeyen organoidler, kolayca strese girebilir ve bu nedenle fizyolojik süreçler için zayıf modeller olabilir.

Bununla birlikte, Arlotta’nın laboratuvarı ve diğer gruplar, son yıllarda beyin organoidlerinin gelişmekte olan insan beyninin birçok özelliğini nasıl özetleyebileceğini göstermiştir. Son çalışmalarında, Arlotta’nın ekibi, tek tek hücrelerde gen ekspresyonunu analiz etmek için tek hücreli RNA dizilimi kullandı ve aynı genlerin organoidlerde ve daha önce çalışılan fetal dokuda aktif olduğunu buldu. Organoidlerdeki pek çok hücre arasından sadece iki tür hücre, metabolik stresle ilişkili genlerin artan aktivitesini gösterdi, muhtemelen organoidlerin merkezine doğru oksijen eksikliğini yansıtıyordu. Ancak bu etki, organoidlerdeki hücre tiplerini değiştirmedi, bu da modellerin metabolik durumunun onları önemli ölçüde değiştirmediğini düşündürdü.

Stanley Psikiyatrik Araştırmalar Merkezi ve Klarman Hücre Gözlemevi’nde kıdemli bir grup lideri olan Paola Arlotta ve Joshua Levin’in laboratuvarlarında hesaplamalı bilim adamı ve çalışmanın ilk yazarlarından Amanda Kedaigle, “Bu ileriye doğru atılmış önemli bir adım” dedi. Geniş ve iş ortağı. “Anormal hücresel metabolizma, araştırmalarda organoidlerin kullanımına karşı güçlü bir engeldir.”

benzersiz insan

Ekip, kök hücrelerin nasıl glial hücrelere veya nöronlara dönüştüğünü ve daha sonra bu hücrelerin alt tiplerine ayrıldığını göstererek, organoidlerdeki hücrelerin farklılaştıkça bir “hayat ağacı” oluşturmak için gen ekspresyon verilerini kullandı. Araştırmacılar, bu ağacı farelerdeki muadili ile karşılaştırarak, insanlara özgü gen ekspresyon kalıpları ve transkripsiyon faktörleri (gen aktivitesinin düzenleyicileri) buldular. İnsanlarda hücre soylarının nasıl kurulduğunu belirlemeye yardımcı olabilecek genleri belirlediler ve daha sonra bu genlerin işlevlerini incelemeyi planlıyorlar.

Araştırmacılar ayrıca tipik olarak sadece anne karnında meydana gelen gelişimin erken aşamalarını da analiz ettiler. Yetişkin insanlarda farelere göre daha fazla alt tipe sahip olan ve kallozal projeksiyon nöronları adı verilen bir hücre tipinin, bu erken aşamalarda bile çeşitlenmekte olduğunu gözlemlediler. Bu hücreler insanlarda diğer türlere göre daha boldur ve insan evrimi sırasında korteksin genişlemesine katkıda bulunmuştur. Bilim adamları, bu özel hücrelerin insan beyninde nasıl ve ne zaman ortaya çıktığını ve farklılaştığını uzun zamandır merak ediyorlardı.

Ana Lopez Uzquiano, “Artık bu kallozal nöron oluşturma sürecinden geçmek için onaylanmış bu organoidlere sahip olduğumuza göre, kökenleri hakkında her zaman sahip olduğumuz ve asla cevaplayamayacağımız tüm bu soruları araştırabiliriz” dedi. Arlotta’nın laboratuvarında çalışma ve doktora sonrası araştırmacı.

Bu arada ekip, laboratuvarda birkaç yıldır büyüyen organoidleri incelemek için analizlerini genişletmeye başladı ve daha sonraki gelişim dönemlerine bir bakış sunuyor. Ayrıca yeni beyin organoid modelleri üzerinde çalışıyorlar. Sonuç olarak, Arlotta’nın ekibi, bilim adamlarının potansiyel ilaçları test edebilecekleri ve bir hastanın tepkisini tahmin edebilecekleri güvenilir, kişiselleştirilmiş organoidler oluşturmak için hastalardan alınan kök hücreleri kullanmayı umuyor.

Arlotta, “Biz – diğerleri gibi – bu organoidleri sürekli olarak geliştiriyoruz.” Dedi. “Bir makaleyi bitirdiğimizde, daha iyi özelliklere sahip başka bir modelimiz olduğu konusunda her zaman şaka yaparım. Ve bilimde olması gereken de bu. İlerlemeye devam ediyorsun.”

---