Haberler

Araştırmacılar, Angelman sendromu için potansiyel tedavi olarak molekülü belirlediler

Angelman sendromu, anneden miras alınan UBE3A genindeki mutasyonlardan kaynaklanan nadir bir genetik bozukluktur ve zayıf kas kontrolü, sınırlı konuşma, epilepsi ve zihinsel engellerle karakterizedir. Hastalığın bir tedavisi olmasa da, UNC Tıp Fakültesi’ndeki yeni araştırmalar bir tedavi için zemin hazırlıyor.

UNC Tıp Fakültesi’nde Hücre Biyolojisi ve Fizyolojisi alanında Kenan Seçkin Profesörü ve UNC Nörobilim Merkezi’nin yardımcı müdürü olan Dr. Ben Philpot ve laboratuvarı, güvenli, invaziv olmayan bir şekilde uygulanabilen ve beyin genelinde uykuda olan babadan kalma UBE3A gen kopyasını “açabilen” küçük bir molekül tespit ettiler. Bu, düzgün protein ve hücre fonksiyonuna yol açacak ve Angelman sendromu olan bireyler için bir tür gen terapisi anlamına gelecektir.

“Tanımladığımız bu bileşiğin, hayvan modellerinin gelişmekte olan beyinlerinde mükemmel bir şekilde tutulduğu gösterildi,” dedi Angelman sendromu konusunda önde gelen bir uzman olan Philpot. “Klinik bir deneye başlamadan önce yapmamız gereken çok iş var, ancak bu küçük molekül, Angelman sendromu için güvenli ve etkili bir tedavi geliştirmek için mükemmel bir başlangıç ​​noktası sağlıyor.”

Ancak yayınlanan bu sonuçlar, Doğa İletişimleriUNC Tıp Fakültesi’nde Hücre Biyolojisi ve Fizyolojisi alanında WR Kenan Jr. Seçkin Profesörü ve UNC Nörobilim Merkezi Direktörü Mark Zylka’ya göre, bu alanda önemli bir dönüm noktasıdır. Angelman için henüz hiçbir küçük molekül bileşiğinin böylesine umut verici olmadığını ekledi.

Kistik fibroz ve orak hücreli anemi gibi diğer tek gen bozukluklarının aksine, Angelman sendromunun kendine özgü bir genetik profili vardır. Araştırmacılar, bu rahatsızlıklara sahip çocuklarda UBE3A geninin anneden kalıtılan kopyasının eksik olduğunu, babadan kalıtılan UBE3A geninin ise nörotipik bireylerde olduğu gibi nöronlarda hareketsiz kaldığını bulmuşlardır.

UBE3A genellikle önemli proteinlerin seviyelerini düzenlemeye yardımcı olur; çalışan bir kopyanın eksikliği beyin gelişiminde ciddi bozulmalara yol açar.

Tam olarak açık olmayan sebeplerden ötürü, UBE3A’nın babadan kalma kopyası normalde tüm beyindeki nöronlarda “kapalı”dır. Bu nedenle, UBE3A geninin anneden kalma kopyası mutasyona uğradığında, bu beyinde UBE3A proteininin kaybına yol açar. Philpot ve diğer araştırmacılar, UBE3A’nın babadan kalma kopyasının açılmasının durumu tedavi etmeye yardımcı olabileceğini teorileştirdiler.

Philpot laboratuvarında doktora sonrası araştırma görevlisi ve çalışmanın başyazarı olan Dr. Hanna Vihma ve meslektaşları, Angelman sendromlu fare modellerinde paternal UBE3A’nın güçlü bir şekilde açılıp açılamayacağını belirlemek için Pfizer kemogenetik kütüphanesinden 2.800’den fazla küçük molekülü taradılar.

Araştırmacılar, paternal UBE3A geni açıldığında parlayan bir floresan proteinle fare sinir hücrelerini genetik olarak değiştirdiler. Nöronları 72 saat boyunca 2.800’den fazla küçük molekülle tedavi ettikten sonra, araştırmacılar binlerce tedavi edilen hücreyi, paternal UBE3A’yı açabilen ancak durumun hayvan modellerinde terapötik değeri olmayan bilinen bir küçük molekül olan topotekanla tedavi edilen hücrelerle karşılaştırdılar.

Daha önce tümör karşıtı bir ajan olarak geliştirilen (S)-PHA533533 adlı bileşik, nöronların topotekanın neden olduğu floresan parıltısına rakip olacak bir parıltı sergilemesine neden oldu; bu da etkisinin paternal UBE3A’yı başarılı bir şekilde açacak kadar güçlü olduğu anlamına geliyor.

Araştırmacılar, Angelman sendromu olan insanlardan elde edilen indüklenmiş pluripotent kök hücreleri kullanarak aynı sonuçları doğrulayabildiler ve bu da bu bileşiğin klinik potansiyele sahip olduğunu gösteriyor.

Ek olarak, araştırmacılar (S)-PHA533533’ün gelişmekte olan beyinde mükemmel biyoyararlanıma sahip olduğunu gözlemlediler, yani hedefine kolayca ulaşıyor ve etrafta kalıyor. Bu, Angelman sendromu için önceki genetik tedavilerin daha sınırlı biyoyararlanıma sahip olması açısından dikkat çekicidir.

“Daha önce topoizomeraz inhibitörü olan topotekanın fare modellerinde çok düşük biyoyararlanıma sahip olduğunu göstermiştik,” dedi Vihma. “(S)-PHA533533’ün daha iyi bir alıma sahip olduğunu ve aynı küçük molekülün insan kaynaklı sinir hücrelerine çevrilebileceğini gösterebildik, bu çok büyük bir bulgu. Bu, bunun veya benzer bir bileşiğin çocuklar için bir tedavi olarak gerçek bir potansiyele sahip olduğu anlamına geliyor.”

(S)-PHA533533 umut vadetse de araştırmacılar hala ilacın istenen etkilerine neden olan hücre içindeki kesin hedefi belirlemek için çalışıyorlar. Philpot ve meslektaşlarının ayrıca bileşiğin veya başka bir versiyonunun klinik ortamda gelecekteki kullanım için güvenli ve etkili olduğundan emin olmak için ilacın tıbbi kimyasını iyileştirmek için daha fazla çalışma yürütmeleri gerekiyor.

Philpot, “Bunun kliniğe götüreceğimiz tam bileşik olması pek olası değil,” dedi. Jeff Aubé, Ph.D.’nin laboratuvarındaki tıbbi kimyagerlerle birlikte Philpot laboratuvarı, iyileştirilmiş ilaç özellikleri ve güvenlik profillerine sahip benzer molekülleri belirlemek için çalışıyor. “Ancak bu bize kliniğe götürülebilecek daha da iyi bir bileşik yaratmak için çalışabileceğimiz bir bileşik sağlıyor.”



Kaynak ve İleri Okuma: https://medicalxpress.com/news/2024-07-molecule-potential-treatment-angelman-syndrome.html

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu