Nöroloji

Alzheimer ile İlgili Bir Beyin Bölgesi Dejenerasyona Nasıl Açık Olabilir?

Özet: Çalışma, nörodejeneratif hastalıkların gelişimi ve ilerlemesinde rol oynayan GPT2 mitokondriyal enziminin kaybının neden olduğu locus coeruleus nöronlarında yeni bir mekanizma ortaya koymaktadır.

Kaynak: Kahverengi Üniversitesi

Locus coeruleus, doktorlar ve bilim adamlarının bildiği gibi, Alzheimer ve Parkinson hastalığında dejenere olan ilk beyin bölgeleri arasındadır. Ancak bu alanın neden bu kadar savunmasız olduğu daha az anlaşılmıştır.

Brown Üniversitesi araştırmacılarından oluşan bir ekip, nadir görülen bir nörogenetik bozukluğu araştırmaya devam ederken, bu önemli soruya ışık tutan açıklamalar keşfetti.

dergide Hastalığın Nörobiyolojisiaraştırmacılar, odaklandıkları nörolojik bozuklukta rol oynayan bir mitokondriyal enzim olan GPT2’nin kaybının neden olduğu locus coeruleus nöronlarında yeni bir dejenerasyon mekanizması bildiriyorlar.

Warren Alpert Tıp Okulu’nda biyoloji, sinirbilim, psikiyatri ve insan davranışı profesörü ve Brown Üniversitesi’nin direktörü Dr. Eric Morrow, “Bu bulgular beynin gerçekten önemli kısmı üzerinde yeni bir araştırma yönünü temsil ediyor” dedi. Translasyonel Sinirbilim Merkezi.

Beyin sapında yer alan locus coeruleus, beyindeki projeksiyonlar yoluyla nörotransmitter norepinefrini sağlayan önemli bir nöron kaynağı barındıran kritik bir alandır. Morrow, norepinefrinin birçok hastalık tedavisi için ortak bir ilaç hedefi olduğunu söyledi.

Locus coeruleus, dikkat, öğrenme, ruh hali, uyanıklık ve uyku gibi çeşitli bilişsel süreçlerde yer alır. Beynin bu bölümündeki nöronların ölümü, Alzheimer ve Parkinson gibi bilişsel hastalıklarda da rol oynar.

Morrow, son yıllarda locus coeruleus’un yaygın ve yoğun bir araştırma alanı haline geldiğini söyledi. Ancak ekibi, başlangıçta beynin bu bölümünü deneylerinde incelemeye çalışmadı.

Morrow, “Bu keşfi bu kadar heyecan verici yapan şeylerden biri de bu,” dedi. “Bu, açıkçası gözden kaçırılabilecek tamamen tesadüfi bir bulguydu. Bu, genetik bilgiye odaklanan araştırmaların bize beyin hakkında daha önce öngörülemeyen dersleri nasıl öğretebileceğinin bir örneğidir.”

Brown sinirbilim yüksek lisans öğrencisi Ozan Baytaş’ın da dahil olduğu ekip, Morrow laboratuvarının ilk kez 2016’da bildirdiği bir genetik sendrom olan GPT2 Eksikliği adı verilen nadir, nörogenetik bir bozuklukta belirli bir genetik mutasyonun nasıl rol oynadığını araştırıyordu.

İlgilenilen gene GPT2 (Glutamat Piruvat Transaminaz 2) adı verilir ve hücrelerin enerji merkezleri olan mitokondrideki metabolik yollar için hayati önem taşıyan bir enzim üretir.

GPT2 Eksikliğini incelemek için laboratuvar farelerinde metabolik gene mutasyonu soktuktan sonra, araştırmacılar mitokondriyal enzimdeki bu kaybın locus coeruleus’un farenin ömrü boyunca nispeten erken ve seçici bir şekilde dejenere olmasına neden olduğunu keşfettiler.

GPT2 enzimi, trikarboksilik asit döngüsü ara maddelerinin yenilenmesi ve amino asit metabolizmasının modülasyonu yoluyla nöronal büyümeyi düzenler.

GPT2 enzimine sahip olmayan farelerde, araştırmacılar, locus coeruleus’ta erken bir nöron kaybının yanı sıra protein sentezindeki eksiklik ve bodur hücre büyümesi gibi diğer dejenerasyon belirtilerini gözlemlediler.

Çalışmanın belirli bir kısmı nöronların elektrofizyolojisini içeriyordu. Bu deneyler, daha sonra Brown’da ve şimdi Stanford Üniversitesi’nde psikiyatri ve davranış bilimleri profesörü olan yardımcı yazar Julie Kauer’in laboratuvarında yapıldı.

Bu, lc'den beyin örneklerini gösterir.
Kağıttan alınan görüntüler, beynin locus coeruleus kısmındaki nörodejenerasyonun göstergelerini göstermektedir. Bu, GPT2 Eksikliği hayvan modelinde (“GPT2-null”) aktif yeşil glial hücrelerle çevrili mor nöronlar tarafından yansıtılır. Kredi bilgileri: Brown Üniversitesi

Baş çalışma yazarı Baytas, “Sonuçlarımız, değişmiş metabolizmanın locus coeruleus’ta nörodejenerasyonun ilk itici gücü olabileceğini gösteriyor” dedi.

“Bu dejenerasyonun kesin nedenlerini saptamak, demansı ve ilgili davranış koşullarını durdurmak için düzeltebileceğimiz veya daha da iyisi önleyebileceğimiz locus coeruleus’taki hastalık mekanizmaları hakkında bize bilgi verebilir.

“Nörometabolik bir hastalığa ilişkin fare modelimizde bulunan bulgular, locus coeruleus’un nörodejenerasyonuna yeni bir bakış açısı getiriyor ve bu nöronların metabolik duyarlılığı hakkında daha fazla araştırmayı teşvik ediyor.”

Morrow, ilaç tedavilerinin geliştirilmesinde locus coeruleus’a odaklanıldığından, bu beyin bölgesinin erken bozulmasıyla ilgili bu bulgunun, sinirbilim ve nöropsikiyatri camiasındaki geniş bir yelpazedeki insanların ilgisini çekeceğini söyledi.

Umut, bu çalışmaların sonunda Alzheimer hastalığı ve diğer nörodejeneratif hastalıklar için terapötik hedeflerle sonuçlanmasıdır.

Bu nörodejenerasyon araştırma haberleri hakkında

Ayrıca bakınız

Bu, çiçek kokan bir kadını gösterir.

Soyut

Mitokondriyal enzim GPT2’nin kaybı, locus coeruleus’ta erken nörodejenerasyona neden olur

Locus coeruleus (LC), Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığında dejenere olan ilk beyin alanları arasındadır; ancak, LC nöronlarının savunmasızlığının altında yatan nedenler iyi tanımlanmamıştır.

Burada, mitokondriyal enzim glutamat piruvat transaminaz 2’nin (GPT2) kaybından kaynaklanan LC nöronlarının yeni bir dejenerasyon mekanizmasını rapor ediyoruz. GPT2 Eksikliği, yeni tanınan bir çocukluk çağı nörometabolik bozukluğudur.

GPT2 enzimi, trikarboksilik asit (TCA) döngüsü ara maddelerinin yenilenmesi ve amino asit metabolizmasının modülasyonu yoluyla hücre büyümesini düzenler. İçinde Gpt2-null farelerde, LC’de erken bir tirozin hidroksilaz (TH)-pozitif nöron kaybı ve doğum sonrası 18. günde soma boyutunun azaldığını gözlemliyoruz. Gpt2-null LC, seçici pozitif Fluoro-Jade C boyaması gösterir.

Nöron kaybına, LC’de seçici, belirgin mikroglioz ve astroglioz eşlik eder. Hipokampus ve omurilikte noradrenerjik projeksiyonların ve norepinefrin düzeylerinin azaldığını gözlemliyoruz.

Tüm hücre kayıtları Gpt2-boş LC dilimleri, değişen ateşleme kinetiği ile azalmış soma boyutu ve anormal aksiyon potansiyelleri gösterir. Çarpıcı bir şekilde, fosforile edilmiş S6’da erken düşüşler gözlemliyoruz. Gpt2-boş LC, belirgin p62 agregasyonundan önce, LC3B-II’nin LC3B-I’ye oranını ve nöronal kaybı arttırdı.

Bu veriler, daha sonra anormal otofaji ve nörodejenerasyon ile ilişkili protein sentezi ve hücre büyümesinde eksiklik içeren olası bir mekanizma ile tutarlıdır.

LC dejenerasyonu olan birkaç genetik hayvan modeliyle karşılaştırıldığında, LC nöronlarının kaybı Gpt2-null fareler gelişimsel olarak en erken olanıdır. Bir insan nörometabolik hastalık modelinde LC’de erken nöron kaybı, LC’nin metabolik kırılganlığı hakkında önemli ipuçları sağlar ve yeni terapötik hedeflere yol açabilir.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/lc-neurodegeneration-21346/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu