Yenilikler

Alzheimer hastalığının erken tedavisi için potansiyel yeni hedef

Penn State’teki araştırmacıların öncülük ettiği yeni bir çalışmaya göre, hücre onarımını düzenleyen ve hücre büyüme sinyal sistemlerini geliştiren bir protein sınıfı, Alzheimer ve diğer nörodejeneratif hastalıkların tedavisi için umut vadeden yeni bir hedef olabilir. Bu proteinlerin gerekli şeker modifikasyonlarını bozmanın hücre onarımını desteklediğini ve nörodejeneratif hastalıklarda oluşan hücresel anormallikleri tersine çevirdiğini buldular.

Çalışma bugün (2 Temmuz) şu dergide yayınlandı: iBilimve araştırmacıların bu çalışmayla ilgili bir patenti de bulunmaktadır.

“Alzheimer hastalığını tedavi etme stratejileri bugüne kadar büyük ölçüde hastalığın geç evrelerinde belirginleşen patolojik değişikliklere odaklanmıştır,” diyor Penn State Eberly Bilim Koleji’nde biyokimya ve moleküler biyoloji profesörü ve araştırma ekibinin lideri Scott Selleck. “Her ne kadar yakın zamanda [U.S. Food and Drug Administration]-Onaylı ilaçlar, bu değişikliklerden birini, amiloid birikimini hedef alarak hastalığı orta düzeyde yavaşlatma yeteneği göstermiştir, en erken hücresel eksiklikleri etkileyen ilaçlar hastalık sürecini durdurmak veya tersine çevirmek için önemli araçlar sağlayabilir. Sadece Alzheimer’da değil, Parkinson ve amiyotrofik lateral skleroz (ALS) dahil olmak üzere diğer nörodejeneratif hastalıklarda da bulunan en erken hücresel değişiklikleri anlamakla ilgileniyoruz.”

Alzheimer Derneği’ne göre, 65 yaş üstü yaklaşık 6,9 milyon Amerikalının Alzheimer hastalığıyla yaşadığı tahmin ediliyor. Yaygın etkisine rağmen, hastalığın biyolojik nedeni veya mekanizması konusunda fikir birliğine varılmış değil. Selleck, heparan sülfat modifiye proteinleri adı verilen hücre sinyal moleküllerinin Alzheimer’ın gelişiminde rol oynadığını, ancak bunların belirli rollerinin belirsiz kaldığını söyledi. Bu çalışmada, araştırma ekibi ilk olarak Alzheimer’ın bazı yönlerini ifade eden insan hücre dizilerinde ve fare beyin hücrelerinde bir dizi analiz gerçekleştirdi ve bu proteinlerin çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda etkilendiği bilinen hücresel süreçleri düzenlediğini gösterdi.

Heparan sülfat modifiyeli proteinler hem hayvan hücrelerinin yüzeyinde hem de hücreler arasındaki matriste bulunur. Bu protein sınıfı, heparan sülfat adı verilen birçok sülfat grubu taşıyan bir şeker polimerinden dolayı bu ismi alır. Heparan sülfat zincirleri belirli proteinlere bağlanır ve bu modifikasyon, bu proteinlerin hücre büyümesini etkileyen ve hücrenin çevresiyle nasıl etkileşime girdiğini etkileyen sinyal kompleksleri oluşturmasına olanak tanır. Bu sinyal yolları ayrıca hücredeki hasarlı veya işlevsiz bileşenleri temizleyen bir hücre onarım süreci olan otofajiyi de düzenler.

“Birçok nörodejeneratif hastalığın erken evrelerinde, otofaji tehlikeye girer, bu da hücrelerin onarım kapasitesinin azaldığı anlamına gelir,” dedi Selleck. “Bu çalışmada, heparan sülfatla modifiye edilmiş proteinlerin otofajiye bağlı hücre onarımını baskıladığını belirledik. Dahası, bu proteinlerin şeker modifikasyonlarının yapısını ve işlevini tehlikeye atarak, otofaji seviyelerinin arttığını ve böylece hücrelerin hasarla başa çıkabildiğini gösteriyoruz.”

Araştırmacılar, insan ve fare hücrelerinde heparan sülfatla modifiye edilmiş proteinlerin işlevini azaltmanın, nörodejeneratif hastalıkların erken dönemlerinde ortaya çıkan diğer patolojileri de kurtardığını, hücrede enerji üretiminden sorumlu olan mitokondrilerin işlevini iyileştirdiğini ve hücre içinde lipit veya yağlı bileşiklerin birikmesini azalttığını buldu.

Araştırmacılar daha sonra Alzheimer’ın bir hayvan modeli olan presenilin proteininde eksiklikleri olan bir meyve sineğinde heparan sülfatla modifiye edilmiş proteinlerin rolünü değerlendirdiler. Presenilin mutasyonları insanlarda ve aynı şekilde meyve sineklerinde erken başlangıçlı hastalığa neden olur; kusurlu presenilin hücre ölümüne ve beyin dejenerasyonuna neden olur. Presenilin eksikliği olan sineklerde heparan sülfat zincirlerinin işlevini azaltmak nöronların ölümünü bastırdı ve diğer hücre kusurlarını da düzeltti. Araştırmacılar, bu sonuçların son zamanlardaki insan genetiği araştırmalarıyla doğrudan ilgili olduğunu söyledi.

“Presenilin geni PSEN1’de mutasyona sahip bireyler 40’lı yaşlarının ortasında Alzheimer hastalığına yakalanırlar. Ancak APOE adı verilen belirli bir proteinde nadir görülen bir genetik değişikliği de miras alırlarsa hastalık bazen on yıllarca gecikir,” diyen Selleck, APOE’nin lipit taşınmasında önemli bir rol oynadığını ve heparan sülfata bağlandığını açıkladı. “Son zamanlarda haberlerde yer alan APOE’deki bu değişiklik, APOE’nin heparan sülfata bağlanmasını büyük ölçüde azaltır. Çalışmamız bu bulguların üzerine inşa ediliyor ve bunları genişletiyor ve heparan sülfatı hem PSEN1 hem de APOE’yi içeren Alzheimer patolojisinde doğrudan suçluyor. Heparan sülfat yapan enzimleri hedeflemek, insanlarda nörodejenerasyonu engellemenin bir yolunu sağlayabilir.”

Bu sonuçlar toplu olarak, heparan sülfat modifikasyonlarının yapısının bozulmasının, Alzheimer’ın bu modellerinde erken hücresel sorunları engellediğini veya tersine çevirdiğini göstermektedir.

“Hayvanı nöron hücresi kaybından, mitokondriyal kusurlardan ve sinir sistemi işlevinin bir ölçüsü olarak hizmet eden kurtarma davranışı eksikliklerinden kurtarıyoruz,” dedi Selleck. “Bu bulgular, birçok nörodejeneratif hastalıkta meydana gelen en erken anormallikleri kurtarabilecek gelecekteki tedaviler için umut verici bir hedef öneriyor.”

Araştırmacılar ayrıca insan hücrelerinin heparan sülfat zincirleri üretme kapasitesini ortadan kaldırdıklarında gen ifadesinin nasıl değiştiğini araştırdılar. Geç başlangıçlı Alzheimer hastalığıyla ilişkili olduğu bilinen yaklaşık 70 genin %50’sinden fazlasının ifade düzeylerinin APOE dahil olmak üzere düzenlendiğini buldular ve bu da heparan sülfatla modifiye edilmiş proteinler ile Alzheimer hastalığının daha yaygın ve geç başlangıçlı formları arasında bir bağlantı olduğunu düşündürüyor.

“Hastalığın ilerlemesinde en erken zamanlarda meydana gelen hücresel değişikliklere odaklanmak ve bunları engelleyen veya tersine çeviren tedaviler geliştirmek için kritik bir ihtiyaç var,” dedi Selleck. “Nörodejeneratif hastalıkta yaygın olan otofaji, mitokondriyal kusurlar ve lipid birikiminin azalmasının, heparan sülfat modifikasyonları olan bir protein sınıfını değiştirerek engellenebileceğini gösteriyoruz. Bu moleküllerin ilaç geliştirme için umut vadeden hedefler olduğunu düşünüyoruz.”

Araştırmacılar, hücre onarım sistemlerini desteklemek için bu yolağın bozulmasının, otofaji kusurlarının meydana geldiği çok çeşitli diğer hastalıklar açısından önemli olabileceğinden şüpheleniyorlar.

Selleck, “Bu yolun manipüle edilmesinin uygulamaları, birçok insan tıbbi rahatsızlığında genel olarak yararlı olabilir” dedi.

Penn State’teki araştırma ekibinde ayrıca Biyokimya, Mikrobiyoloji ve Moleküler Biyoloji programında doktora öğrencisi olan ortak yazarlar Nicholas Schultheis; araştırma asistanı Alyssa Connell; ve hepsi lisans öğrencisi olan Richard Mueller, Alexander Kapral, Robert Becker, Shalini Shah, Mackenzie O’Donnell, Matthew Roseman, Lindsey Swanson ve Sophia DeGuara yer almaktadır. Ayrıca, Arizona Üniversitesi’nde araştırmacı Weihua Wang ve Farmakoloji Doçenti Fei Yin ve Georgia Üniversitesi’nde lisansüstü öğrencisi Tripti Saini ve Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Yardımcı Doçenti Ryan Weiss de katkıda bulunmuştur.

Bu araştırma, Ulusal Sağlık Enstitüleri ve Penn State Eberly Bilim Koleji’nin fonlarıyla desteklendi.

Kaynak ve İleri Okuma: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/07/240702135544.htm

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu