Çalışmalar

Alzheimer hastalığında tauopatik hakaretlere karşı seçici kırılganlığın hücresel temelleri

Alzheimer hastalığı (AD) gibi nörodejeneratif hastalıklar, beyinde basmakalıp ve bölgesel olarak spesifik bir şekilde ilerleyen patolojik değişiklikler sergiler, ancak bölgesel hassasiyetin hücresel ve moleküler temelleri şu anda tam olarak anlaşılamamıştır. Son çalışmalar, Alzheimer’da tau patolojisine karşı seçici olarak savunmasız olan, entorhinal korteks gibi birkaç ilgi çekici bölgedeki belirli nöron alt popülasyonlarını tanımlamıştır. Bununla birlikte, tau patolojisine karşı bölgesel duyarlılığın hücresel temelleri şu anda bilinmemektedir; bunun temel nedeni, hücre tiplerinin kapsamlı bir koleksiyonunun tüm beyin haritalarına erişilememesidir. Burada, yakın zamanda mevcut olan tek hücreli RNA’yı kullanarak faredeki pan-hipokampal ve neokortikal nöronal ve nöronal olmayan hücrelerin beyin çapındaki dağılımlarını belirlemek için yeni bir hücre tipi haritalama hattı olan Matris Ters Çevirme ve Alt Küme Seçimi’ni (MISS) kullandık. sıralama (scRNAseq) verileri. Daha sonra, 12 farklı PS19 fare modelinde bölgesel tau’yu ölçen 5 transgenik fare çalışmasından yararlanarak, bu hücre tipi dağılımları kullanarak hücre tipi bazlı seçici kırılganlığın genel prensiplerini belirlemek için sağlam bir analiz seti gerçekleştirdik. Tüm beyindeki seçici hassasiyetin bugüne kadarki en geniş araştırmasını oluşturan yaklaşımımızı kullanarak, tau patolojisine hassasiyet ve dayanıklılık kazandıran hücre tiplerini ve hücre tipi sınıflarını keşfetmeyi başardık. Bir bütün olarak hipokampal glutamaterjik nöronlar, bölgesel tau birikimiyle güçlü bir şekilde pozitif ilişkiliydi; bu da kırılganlığı akla getirirken, kortikal glutamaterjik ve GABAerjik nöronlar negatif ilişkiliydi. Glia arasında oligodendrositleri en güçlü negatif ilişkili hücre tipi olarak belirledik, mikroglia ise sürekli olarak pozitif ilişkiliydi. Çarpıcı bir şekilde, hücre tipleri arasındaki gen ekspresyonu ilişkileri ile bunların tau patolojisine karşı hassasiyeti veya direnci arasında hiçbir ilişki olmadığını bulduk. GWAS ile tanımlanan AD risk genlerine karşı hücre tiplerinin açıklayıcı gücüne baktığımızda, hücre tipi dağılımlarının, bölgesel gen ekspresyonundan ziyade, son zaman noktası tau patolojisini tutarlı bir şekilde daha fazla öngördüğünü gördük. Tanımlanan hassas veya dirençli hücre tiplerinin belirteçleri olan genlerin fonksiyonel zenginleşme modellerini anlamak için gen ontoloji analizi gerçekleştirdik. Tau patolojisiyle doğrudan ilişkili olan genlerin, savunmasız hücreleri yapısal olarak barındıran genlerden işlevsel olarak farklı olduğunu bulduk. Kısacası, bölgesel hücre tipi bileşiminin, tauopatik hastalıklarda tüm beyin düzeyinde gözlemlenen seçici hassasiyet için zorlayıcı bir açıklama olduğunu ve risk genlerinin sağladığından farklı olduğunu gösterdik. Bu bulgular, hücre tipine dayalı terapötik hedeflerin belirlenmesinde anlamlara sahip olabilir. Alzheimer hastalığı (AD) gibi nörodejeneratif hastalıklar, beyinde basmakalıp ve bölgesel olarak spesifik bir şekilde ilerleyen patolojik değişiklikler sergiler, ancak bölgesel hassasiyetin hücresel ve moleküler temelleri, şu anda yeterince anlaşılamamıştır. Son çalışmalar, Alzheimer’da tau patolojisine karşı seçici olarak savunmasız olan, entorhinal korteks gibi birkaç ilgi çekici bölgedeki belirli nöron alt popülasyonlarını tanımlamıştır. Bununla birlikte, tau patolojisine karşı bölgesel duyarlılığın hücresel temelleri şu anda bilinmemektedir; bunun temel nedeni, hücre tiplerinin kapsamlı bir koleksiyonunun tüm beyin haritalarına erişilememesidir. Burada, yakın zamanda mevcut olan tek hücreli RNA’yı kullanarak faredeki pan-hipokampal ve neokortikal nöronal ve nöronal olmayan hücrelerin beyin çapındaki dağılımlarını belirlemek için yeni bir hücre tipi haritalama hattı olan Matris Ters Çevirme ve Alt Küme Seçimi’ni (MISS) kullandık. sıralama (scRNAseq) verileri. Daha sonra, 12 farklı PS19 fare modelinde bölgesel tau’yu ölçen 5 transgenik fare çalışmasından yararlanarak, bu hücre tipi dağılımları kullanarak hücre tipi bazlı seçici kırılganlığın genel prensiplerini belirlemek için sağlam bir analiz seti gerçekleştirdik. Tüm beyindeki seçici hassasiyetin bugüne kadarki en geniş araştırmasını oluşturan yaklaşımımızı kullanarak, tau patolojisine hassasiyet ve dayanıklılık kazandıran hücre tiplerini ve hücre tipi sınıflarını keşfetmeyi başardık. Bir bütün olarak hipokampal glutamaterjik nöronlar, bölgesel tau birikimiyle güçlü bir şekilde pozitif ilişkiliydi; bu da kırılganlığı akla getirirken, kortikal glutamaterjik ve GABAerjik nöronlar negatif ilişkiliydi. Glia arasında oligodendrositleri en güçlü negatif ilişkili hücre tipi olarak belirledik, mikroglia ise sürekli olarak pozitif ilişkiliydi. Çarpıcı bir şekilde, hücre tipleri arasındaki gen ekspresyonu ilişkileri ile bunların tau patolojisine karşı hassasiyeti veya direnci arasında hiçbir ilişki olmadığını bulduk. GWAS ile tanımlanan AD risk genlerine karşı hücre tiplerinin açıklayıcı gücüne baktığımızda, hücre tipi dağılımlarının, bölgesel gen ekspresyonundan ziyade, son zaman noktası tau patolojisini tutarlı bir şekilde daha fazla öngördüğünü gördük. Tanımlanan hassas veya dirençli hücre tiplerinin belirteçleri olan genlerin fonksiyonel zenginleşme modellerini anlamak için gen ontoloji analizi gerçekleştirdik. Tau patolojisiyle doğrudan ilişkili olan genlerin, savunmasız hücreleri yapısal olarak barındıran genlerden işlevsel olarak farklı olduğunu bulduk. Kısacası, bölgesel hücre tipi bileşiminin, tauopatik hastalıklarda tüm beyin düzeyinde gözlemlenen seçici hassasiyet için zorlayıcı bir açıklama olduğunu ve risk genlerinin sağladığından farklı olduğunu gösterdik. Bu bulguların hücre tipine dayalı terapötik hedeflerin belirlenmesinde etkileri olabilir.

Yazının devamına buradan ulaşabilirsiniz

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu