Alzheimer Hastalığında Nöron Ölümünün Arkasındaki Gizem Çözüldü

Özet: Araştırmacılar Alzheimer hastalığında nöron ölümünün ardındaki gizemi açığa çıkardılar. Çığır açan bir çalışma, nöronların, Alzheimer hastalığıyla bağlantılı ayırt edici proteinler olan amiloid plaklara ve tau yumaklarına maruz kaldıklarında, programlanmış bir hücre ölümü olan nekroptoza maruz kaldıklarını ortaya koyuyor. Çalışma, MEG3 adı verilen bir RNA geninin bu süreçte potansiyel bir anahtar oyuncu olduğunu gösteriyor. Bu önemli keşif gelecekteki tedaviler için umut verici yollar sunuyor.

Ana unsurlar:

1. Amiloid plaklara ve tau düğümlerine maruz kalan nöronlar, nekroptoz adı verilen bir hücre ölümü sürecini başlatır.
2. Bir RNA geni olan MEG3’ün, Alzheimer hastalarında görüldüğü gibi, bu nöron ölüm mekanizmasında kritik bir bileşen olduğu tespit edilmiştir.
3. Yeni bir model kullanan araştırmacılar, yalnızca insan nöronlarının Alzheimer özelliklerini gösterdiğini gözlemledi ve bu da hastalıkta insana özgü faktörlerin olduğunu akla getirdi.

Kaynak: Tıbbi Araştırma Konseyi

Bir araştırma ekibi nihayet Alzheimer hastalığında (AD) nöronların nasıl öldüğünü keşfetti. Ekip, VIB-KU Leuven’den Profesör Bart De Strooper ve UCL’deki Birleşik Krallık Demans Araştırma Enstitüsü’nden (UK DRI) ve VIB-KU Leuven’den Dr. Sriram Balusu tarafından yönetiliyor.

Son yıllarda bilimsel bir tartışma konusu olan çığır açıcı bir araştırma makalesi, nöronların amiloid plaklara ve tau düğümlerine maruz kaldıklarında nekroptoz olarak bilinen programlanmış bir hücre ölümü biçimini nasıl başlattıklarını gösteriyor. Bu, Alzheimer hastalığında rol oynayan, yanlış katlanmış proteinlerin ayırt edici özelliğidir.

Daha da önemlisi, araştırma ekibi nöronların ölümünü önleyerek onları bu süreçte kurtarabildi. Bu keşif gelecekteki potansiyel tedaviler için yeni yollar açıyor.

Çalışma, AD’nin daha önce bulanık olan sularına ışık tutuyor ve nöron kaybında potansiyel bir anahtar oyuncuyu, MEG3 adı verilen bir RNA genini ve nekroptoz sürecini ortaya çıkarıyor. Bu bulgular, bu karmaşık ve sıklıkla yanlış anlaşılan hastalığın altında yatan temel mekanizmalara ilişkin anlayışımızı ilerletmede ileriye doğru atılmış önemli bir adımdır.

“MEG3, Alzheimer hastalığını modelleyen insan nöron ksenograftlarında nekroptozu aktive ediyor” başlıklı makale şu adreste yayınlandı: Bilim.

UCL’deki Birleşik Krallık DRI ve VIB-KU Leuven Beyin ve Hastalık Araştırmaları Merkezi’nin grup lideri Profesör Bart De Strooper şunları söyledi: “Çalışmamız Alzheimer hastalığının daha önce bulanık olan sularına ışık tutuyor ve nöron kaybında potansiyel bir anahtar oyuncuyu ortaya çıkarıyor: MEG3 adı verilen RNA geni ve nekroptoz süreci. Bu bulgular, bu karmaşık ve sıklıkla yanlış anlaşılan hastalığın altında yatan temel mekanizmalara ilişkin anlayışımızı ilerletmede ileriye doğru atılmış önemli bir adımdır.”

Alzheimer gizemini çözecek yeni bir model

AD’yi anlamadaki en önemli zorluklardan biri, onun tanımlayıcı özelliklerini, amiloid plaklarını, tau düğümlerini ve nöron ölümlerini birbirine bağlamaktır.

Araştırmada kullanılan fare modellerinin çoğu, bu özellikleri doğal olarak kopyalayamadı ve bilim adamlarının, bunların hastalığın ilerlemesiyle nasıl ilişkili olduğu konusunda cevapsız sorularla karşı karşıya kalmasına neden oldu.

De Strooper laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı ve makalenin ilk yazarı Sriram Balusu şunları söyledi: “Bu açığı kapatmak için yeni bir model oluşturduk, AD’li fare modellerinin beyinlerine hem sağlıklı insan hem de fare nöronları yerleştirdik. İnsan hücreleri, insan beynindeki benzerleri gibi dejenere oldu, bu da bize beyin yaşlanması sırasında onları incelememize ve Alzheimer’ın altında yatan süreçlere yeni bir ışık tutmamıza olanak sağladı.”

Dikkat çekici bir şekilde, tau düğümleri ve önemli nöronal hücre kaybı da dahil olmak üzere, hastaların beyinlerinde görülen Alzheimer özelliklerini, kemirgen benzerleri değil, yalnızca insan nöronları sergiledi.

Bu, Alzheimer hastalığında standart fare modellerinin kopyalayamayacağı, insana özgü faktörlerin rol oynayabileceğini gösteriyor.

Fare nöronlarının neden amiloid patolojisine karşı daha dirençli olduğunu anlamak, yalnızca hastalığın daha iyi modellenmesine yardımcı olmakla kalmayacak, aynı zamanda nörodejenerasyona karşı koruma sağlayan yolaklara yönelik araştırmaları da teşvik edebilecektir.

Beyin hücresi kaybının arkasındaki suçlu

Ekip, yeni modelini kullanarak daha derin bir araştırma yaparak Alzheimer’da nöronların nasıl öldüğüne dair yanıtlar aradı.

Çalışma kritik bir atılımı ortaya çıkardı; modelde, programlanmış hücre ölümünün bir türü olan nekroptoz olarak bilinen bir yol aktive edildi ve nöronların ölümüne yol açtı.

Ancak keşif daha da ileri gitti. Araştırmacılar, Alzheimer hastalarında görüldüğü gibi, MEG3 olarak bilinen bir molekülün seviyelerinin insan nöronlarında güçlü bir şekilde arttığını gördü.

Çarpıcı bir şekilde, yalnızca MEG3’ün varlığı, laboratuvar ortamında insan nöronlarındaki nekroptoz yolunu tetiklemek için yeterliydi.

Çalışma ayrıca MEG3’ü azaltarak ve nekroptozu önleyerek araştırmacıların hücrelerin ölümünü önleyebileceğini de buldu. MEG3’ün nekroptozu tam olarak nasıl tetiklediğini anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç var ancak bu keşif, Alzheimer’ın beyindeki nöron kaybına nasıl yol açtığının anlaşılmasında önemli bir ilerlemeyi temsil ediyor.

Profesör De Strooper, “Nekroptoz halihazırda kanser ve ALS’de ilaç geliştirmenin aktif bir alanıdır. Keşfedilecek daha çok şey olsa da bulgularımız, amiloid ve tau’yu hedefleyen geleneksel yaklaşımların yanı sıra AD’yi hedef alan potansiyel tedaviler için umut verici yollar açıyor.”

Bu Alzheimer hastalığı araştırma haberi hakkında

Soyut

MEG3, Alzheimer hastalığını modelleyen insan nöron ksenograftlarında nekroptozu aktive eder

Nöronal hücre kaybı Alzheimer hastalığının (AD) belirleyici bir özelliğidir, ancak altta yatan mekanizmalar belirsizliğini koruyor. İnsan veya fare nöronlarını AD’li bir fare modelinin beynine ksenograftladık.

Yalnızca insan nöronlarında dolaşma, Gallyas gümüş boyama, granülovakuolar nörodejenerasyon (GVD), fosforile edilmiş tau kan biyobelirteçleri ve önemli miktarda nöronal hücre kaybı görüldü.

Uzun kodlamayan RNA MEG3 insan nöronlarında güçlü bir şekilde yukarı doğru düzenlenmiştir. Bu nörona özgü uzun kodlamayan RNA, AD hastalarında da yukarı doğru düzenlenir. MEG3 tek başına ekspresyon in vitro insan nöronlarında nekroptozu indüklemek için yeterliydi.

Aşağı regülasyonu MEG3 ve reseptörle etkileşime giren protein kinaz 1 (RIPK1), RIPK3 veya karışık nesil kinaz alanı benzeri proteinin (MLKL) farmakolojik veya genetik manipülasyonu kullanılarak nekroptozun inhibisyonu, ksenogreftlenmiş insan nöronlarında nöronal hücre kaybını kurtardı.

Bu model AD için potansiyel terapötik yaklaşımlar önerir ve AD’ye karşı insana özgü bir hassasiyeti ortaya çıkarır.