Yenilikler

Alzheimer hastalığında mitokondriyal protein sentezinin bozulmasından RNA modifikasyonu sorumludur

Johannes Gutenberg Üniversitesi Mainz’den (JGU) bir araştırma ekibi, Alzheimer hastalarında mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna neden olan ve bunun sonucunda beyne giden enerji arzının azalmasına neden olan bir mekanizma tespit etti. JGU Farmasötik ve Biyomedikal Bilimler Enstitüsü’nden Profesör Kristina Friedland, “Bu etki daha önce bildirilmemiş bir RNA modifikasyonuna atfedilebilir” dedi. İlgili çalışmayı meslektaşı Profesör Mark Helm ile birlikte yönetti. Sonuçları Alzheimer hastalığının patofizyolojisinin daha iyi anlaşılmasına katkıda bulunuyor. Araştırmaya ayrıca Mainz Üniversitesi Tıp Merkezi, Moleküler Biyoloji Enstitüsü (IMB), Université de Lorraine ve Viyana Tıp Üniversitesi’ndeki gruplar da katıldı. İlgili makale şu adreste yayınlandı: Moleküler Psikiyatri.

Fonksiyonel bozukluktan etkilenen ‘hücrenin güç merkezi’

Genellikle hücrenin güç merkezi olarak adlandırılan mitokondri, hücrelerin içinde bulunan ve vücutta, özellikle de beyinde enerjinin sağlanmasından sorumlu olan organellerdir. Beyin, enerjisinin yüzde 95’ini mitokondrideki glikoz metabolizmasına bağımlıdır. Alzheimer hastalığının erken evrelerinde glikoz metabolizmasındaki bozulmanın meydana geldiği uzun zamandır bilinmektedir. Bu bozulma, yaşlanma süreci ve amiloid-beta birikmesinin neden olduğu mitokondrinin işlev bozukluğundan kaynaklanmaktadır.

Mitokondri iç zarında, solunum zinciri olarak bilinen bir dizi reaksiyonla, adenozin trifosfat (ATP) formunda bir enerji kaynağı oluşturulur. Bu süreçte hücresel çekirdeklerden mitokondriye taşınan binden fazla protein rol oynar. Profesör Kristina Friedland, “Fakat mitokondrilerin kendileri tarafından sentezlenen proteinler de var. Bunlardan biri, solunum zincirinin kompleks I’in bir alt birimi olan ND5’tir” diye açıkladı. NADH adı verilen bir madde, kompleks I’e elektronlar verir ve bu elektronları ubikinona aktararak ubikinol elde edilir. Bu işlem sırasında matristen zarlar arası boşluğa dört protein pompalanır. ND5 bu bağlantıda önemli bir rol oynar ve bu alt birimin mitokondriyal olarak kodlanan genindeki herhangi bir mutasyon, Leigh sendromu gibi ciddi mitokondriyal bozukluklarla sonuçlanabilir.

Bu proteinin sentezine ilişkin talimatları sağlayan mRNA’nın metilasyona uğrayabileceği zaten gösterilmiştir. Vücut hücrelerinde mRNA genetik bilgiyi taşır ve tRNA ile birlikte bunun proteinlere çevrilmesinden sorumludur. MRNA’nın metilasyonu, kimyasal yapısında bir değişikliğe yol açar, böylece artık tRNA ile doğru şekilde etkileşime giremez. Friedland, “Sentez süreci zayıflıyor ve kompleks I ile merkezi ilgisi olan ND5 alt biriminin daha az proteini oluşuyor çünkü tüm süreç solunum zinciriyle başlıyor” diye ekledi.

TRMT10C enzimi metilasyona ve dolayısıyla ND5 sentezinin inhibisyonuna neden olur

Mainz Üniversitesi Farmasötik ve Biyomedikal Bilimler Enstitüsü’nden Friedland ve Helm’in ekipleri, bu metilasyonu ve dolayısıyla ND5’in daha sonra baskılanmasını tetikleyen şeyin TRMT10C adı verilen bir enzim olduğunu göstermeyi başardılar. Araştırmacılar, uygun bir hücre modelinde ve Alzheimer hastalarının beyinlerinde ND5 alt ünitesinin proteinlerinin biyosentezinin baskılandığını gözlemlediler.

Yazarların makalelerinde belirttiği gibi Moleküler Psikiyatri: “Sonuç olarak, burada ilk kez gösterilen TRMT10C m’yi indükledi1ND5 mRNA’nın metilasyonu mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna yol açar. Bulgularımız, yeni tanımlanan bu mekanizmanın Aβ kaynaklı mitokondriyal fonksiyon bozukluğunda rol oynayabileceğini gösteriyor.” Araştırma, İşbirlikçi Araştırma Merkezi / Transregio 319 “RMaP: RNA Modifikasyonu ve İşleme” kapsamında finanse edildi.

Kaynak ve İleri Okuma: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/04/240425161529.htm

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu