Alzheimer Hastalığı Riskine Bağlı Yeni Keşfedilen Protein

Özet: Yeni keşfedilen SHMOOSE küçük proteinindeki bir mutasyon, Alzheimer hastalığına yakalanma riskinin artmasıyla ilişkilidir.

Kaynak: USC

Yeni bir USC çalışmasına göre, yeni keşfedilen küçük bir proteindeki bir mutasyon, Alzheimer hastalığı riskinde önemli bir artışla bağlantılı, hastalık için bilinen gen hedeflerini genişletiyor ve tedavi için yeni bir potansiyel yol sunuyor.

SHMOOSE adı verilen protein, hücrenin enerji üreten mitokondrilerinde yeni keşfedilen bir gen tarafından kodlanan küçük bir “mikroprotein”dir. Bu gen içindeki bir mutasyon, SHMOOSE mikroproteinini kısmen etkisiz hale getirir ve dört farklı kohortta Alzheimer hastalığı için %20-50 daha yüksek risk ile ilişkilidir. Araştırmacılara göre, Avrupa kökenli insanların yaklaşık dörtte biri proteinin mutasyona uğramış versiyonuna sahip.

Araştırma, 21 Eylül Çarşamba günü dergide yayınlandı. Moleküler Psikiyatri.

Araştırmacılar, daha önce tanımlanamayan bu mutasyonun hem önemli riskinin hem de yüksek prevalansının onu Alzheimer hastalığına dahil olan diğer proteinlerden farklılaştırdığını söylüyor.

Hastalık için bilinen en güçlü genetik risk faktörü olan APOE4 dışında, sadece sınırlı sayıda başka gen mutasyonu tanımlanmıştır ve bunlar riski %10’dan az bir oranda artırmaktadır.

Ayrıca, mikroprotein yaklaşık olarak insülin peptidinin boyutunda olduğundan, kolayca uygulanabilir ve bu da terapötik potansiyelini arttırır.

Gerontoloji, tıp ve biyolojik bilimler profesörü ve çalışmanın kıdemli yazarı Pinchas Cohen, “Bu keşif, Alzheimer hastalığına yönelik hassas ilaca dayalı tedaviler geliştirmek için heyecan verici yeni yönler açıyor ve hedef alan olarak SHMOOSE’a odaklanıyor” dedi.

“Mutasyonu taşıyan ve mutant proteini üreten bireylerde SHMOOSE analoglarının uygulanması, nörodejeneratif ve diğer yaşlanma hastalıklarında fayda sağlayabilir.”

Nörobilim mezunu ve çalışmanın ilk yazarı olan ’22 Doktora Brendan Miller, mitokondriyal DNA’daki hastalık riskiyle ilişkili genetik varyasyonları tanımlamak için büyük veri tekniklerini kullandı. Analizler, bir gen mutasyonunun Alzheimer hastalığı riskini, beyin atrofisini ve enerji metabolizmasını artırdığını ortaya çıkardıktan sonra, Miller ve meslektaşları mutasyona uğramış genin SHMOOSE mikroproteini için kodlandığını keşfetti ve mutasyona uğramış ve varsayılan formlarını incelemeye başladı.

Araştırmacılar, SHMOOSE’nin hem antikorlar hem de kütle spektrometrisi kullanılarak tespit edilen ilk mitokondriyal DNA kodlu mikroprotein olduğunu belirtti.

Mikroprotein, merkezi sinir sistemindeki enerji sinyalini ve metabolizmasını değiştiriyor gibi görünüyor. Nöronların mitokondrilerinde ve beyin omurilik sıvısındaki seviyeleri Alzheimer hastalığının biyobelirteçleriyle korele bulundu.

Çeşitli hücre kültürü ve hayvan deneyleri, SHMOOSE’un kısmen mitokondrinin önemli bir bölümünde, iç mitokondriyal zarda yerleşerek beyindeki enerji metabolizmasını değiştirdiğini göstermiştir.

Gelişmekte olan bir çalışma alanı

Miller, bulguların nispeten yeni mikroprotein alanının önemini vurguladığını söyledi. Bilim adamları onlarca yıldır biyolojiyi çoğunlukla 20.000 büyük protein kodlayan gen kümesini göz önünde bulundurarak inceliyorlar. Bununla birlikte, yeni teknoloji, daha küçük mikroproteinleri kodlayan yüz binlerce potansiyel genin altını çizdi.

Miller, “Mikroproteinler alanı hala çok yeni” dedi. “Henüz kaç tane mikroprotein geninin işlevsel olduğunu bile bilmiyoruz ve potansiyel bir mikroproteini binlerce listeden tek tek incelemenin maliyeti çok pahalı ve verimsiz. Meslektaşlarım ve benim SHMOOSE’yi tespit etmek için kullandığım yaklaşım, fonksiyonel mikroproteinleri keşfetmek için büyük genetik verileri moleküler ve biyokimyasal tekniklerle birleştirmenin gücünü gösteriyor.”

USC Leonard Davis araştırmacıları, özellikle mitokondriyal genom içinde kodlananlar olmak üzere, mikroproteinlerin araştırılmasında liderdir. 2003 yılında Cohen ve meslektaşları, Alzheimer, ateroskleroz ve diyabette koruyucu sağlık etkileri olduğu görülen insan proteinini bağımsız olarak keşfeden üç araştırma ekibinden biriydi.

Geçtiğimiz birkaç yıl içinde, Cohen Laboratuvarı, küçük humanin benzeri peptitler veya SHLP’ler ve obezite ve yağlı karaciğer için klinik deneylere girmiş bir egzersiz-mimetik peptit olan MOTS-c adlı bir mikroprotein dahil olmak üzere birkaç başka mitokondriyal mikroprotein keşfetti.

Diğer ortak yazarlar arasında Su-Jeong Kim, Hemal H. Mehta, Kevin Cao, Hiroshi Kumagai, Neehar Thumaty, Naphada Leelaprachakul, Henry Jiao, Thalida E. Arpawong, Eileen Crimmins, Meral A. Tubi, Evan T. Hare, Meredith N. Braskie bulunmaktadır. , Léa Décarie-İspanya, Scott E. Kanoski, Lu Zhao, Arthur W. Toga, Junxiang Wan ve USC’den Kelvin Yen; ayrıca Salk Biyolojik Araştırmalar Enstitüsü’nden Joan Vaughan, Jolene Diedrich ve Alan Saghatelian; Mayo Clinic’ten Nilüfer Ertekin-Taner; ve Rush Üniversitesi Tıp Merkezi’nden Francine Grodstein ve David A. Bennett.

Finansman: Çalışma, NIH hibeleri P30AG10161, P30AG072975, R01AG15819, R01AG17917, U01AG61356, R01AG069698, RF1AG061834, R01AG068405, P30AG068345, P01AG055369, DK118402, F31 AG059300056 ve T32 ; yanı sıra Quebec Araştırma Fonları Doktora Sonrası Bursu. SHMOOSE ile ilgili fikri mülkiyet, Güney Kaliforniya Üniversitesi tarafından dosyalanmıştır.

Bu genetik ve Alzheimer hastalığı araştırma haberleri hakkında

Soyut

Alzheimer hastalığındaki mitokondriyal DNA varyasyonu, SHMOOSE adı verilen benzersiz bir mikroproteini ortaya çıkarır.

Mitokondriyal DNA varyantları daha önce hastalıkla ilişkilendirilmişti, ancak altta yatan mekanizmalar büyük ölçüde belirsizdi. Burada, Alzheimer hastalığı (AD), nörogörüntüleme ve transkriptomik ile ilişkili mitokondriyal SNP rs2853499’u rapor ediyoruz.

rs2853499’u, mikroprotein kodlama potansiyeli olan SHMOOSE adlı yeni bir mitokondriyal küçük açık okuma çerçevesine eşledik. Gerçekten de, kütle spektrometrisini kullanarak mitokondride iki benzersiz SHMOOSE türevli peptit fragmanı tespit ettik – bugüne kadar mitokondriyal kodlanmış bir mikroproteinin ilk benzersiz kütle spektrometrisi tabanlı tespiti.

Ayrıca, insanlarda beyin omurilik sıvısı (BOS) SHMOOSE seviyeleri yaş, BOS tau ve beyin beyaz cevher hacmi ile ilişkilidir. Bir dizi fonksiyonel deney yaparak bu genetik ve biyokimyasal bulguları takip ettik.

SHMOOSE, intraserebroventriküler uygulamayı takiben beyne etki etti, çoklu modellerde mitokondriyal gen ekspresyonunu farklılaştırdı, mitokondriye lokalize oldu, iç mitokondriyal membran proteini mitofilini bağladı ve mitokondriyal oksijen tüketimini artırdı.

Toplamda, SHMOOSE, nörobiyoloji, Alzheimer hastalığı ve mikroproteinler alanlarında geniş etkilere sahiptir.