Nöroloji

ALS Çalışması Alt Türleri ve Gelecek Vaat Eden İlaç Hedefini Ortaya Çıkardı

Özet: Araştırmacılar, daha etkili ve kişiselleştirilmiş tedavilere yol açabilecek dört ALS alt tipini belirlediler. Çalışma aynı zamanda ALS’li kadın ve erkekler arasındaki önemli moleküler farklılıkları da vurguluyor.

Yeni tedavilere yol açabilecek umut verici bir ilaç hedefi olan MAPK sinyal yolu belirlendi. Bu bulgular bizi bu ölümcül nörodejeneratif hastalığın anlaşılmasına ve tedavi edilmesine bir adım daha yaklaştırıyor.

Ana unsurlar:

  1. Dört ALS Alt Tipi: ALS farklı moleküler mekanizmalara sahip alt tiplere ayrılabilir.
  2. Cinsiyet farklılıkları: ALS’li kadın ve erkekler arasında önemli moleküler farklılıklar bulundu.
  3. İlaç Hedefi: MAPK sinyal yolu, yeni ALS tedavileri için umut verici bir hedeftir.

Kaynak: TUM

Amyotrofik lateral skleroz, kısaca ALS, neredeyse her zaman ölümcül olan gizemli bir nörodejeneratif hastalıktır.

Münih Teknik Üniversitesi (TUM) liderliğindeki bir araştırmacı konsorsiyumu, ALS’nin altında yatan moleküler mekanizmaları sistematik olarak araştırdı. Ekip, diğer şeylerin yanı sıra ALS’nin alt türlere bölünebileceğini keşfetti.

Alt türe bağlı olarak farklı ilaçlar etkili olabilir. Kadın ve erkekleri karşılaştırırken moleküler süreçlerde de belirgin farklılıklar vardır. Ayrıca araştırmacılar, ALS’ye karşı yeni ilaçlar için umut verici bir hedef belirlediler.

Bu bir nöronu gösteriyor.
Araştırmacılar, ALS alt tipinin hastalığın seyri boyunca değişebileceğini varsayıyor. Kredi: Nörobilim Haberleri

ALS hastalarının motor fonksiyonlarının kontrolünü giderek kaybetmesine neden olan vücuttaki moleküler süreçler hala tam olarak anlaşılamamıştır. Önceki çalışmalar, altta yatan moleküler süreçlerin bireysel yönleriyle sınırlıydı.

TUM’da nörolog olan Prof. Paul Lingor liderliğindeki bir konsorsiyum, “multi-omik” olarak adlandırılan bir yaklaşım kullanarak ALS’yi araştırdı. Araştırmacılar hem kodlayan hem de kodlamayan RNA moleküllerini ve proteinlerin tamamını haritalandırdılar.

Dört alt tip

Çalışmanın önemli bir bulgusu, ALS’nin kabaca dört alt türe ayrılabilmesidir.

Diğer araştırmacılarla birlikte nörodejeneratif hastalıkları araştıran SyNergy Mükemmellik Kümesi’nin bir parçası olan Paul Lingor, “Bu varyantları klinik semptomlara dayanarak ayırt edemezsiniz” diyor.

“Ancak moleküler düzeyde çok farklı şeyler oluyor. Bu, bir ALS alt tipinde etkisiz olan bir aktif maddenin diğerinde faydalı olabileceği anlamına gelir. Önceki klinik çalışmalar yalnızca tüm hastalar üzerindeki etkilere bakabiliyordu ve belirli bir alt tip için etkili maddeleri tanımlayamayabilirdi.”

Yaygın bir alt tipte inflamatuar süreçlerle ve bağışıklık tepkileriyle ilişkili genler etkilenirken, diğerinde esas olarak DNA’nın RNA moleküllerine transkripsiyonunda bozukluklar vardı. Diğer ikisinde ise hücrelerde farklı oksidatif stres belirtileri bulundu. Araştırmacılar, ALS alt tipinin hastalığın seyri boyunca değişebileceğini varsayıyor.

Umut verici ilaç belirlendi

Erkeklerde ALS’ye kadınlardan yaklaşık 1,2 kat daha sık rastlanıyor. Moleküler süreçlerin dökümü aynı zamanda cinsiyetler arasındaki belirgin farklılıkları da ortaya çıkardı. Dört alt tip her iki cinsiyette de eşit sıklıkta ortaya çıkıyor gibi görünse de, araştırmacılar erkeklerde önemli ölçüde daha fazla sayıda değiştirilmiş gen ürünü buldu.

Araştırmacıların bakış açısına göre bu, gelecekte kadın ve erkeklere farklı davranılması gerekeceği anlamına gelebilir.

Çoklu omik analiz sayesinde araştırmacılar, ALS’ye karşı yeni ilaçlar için özellikle uygun bir hedef olabilecek bir sinyal yolunu da belirlediler.

Araştırmanın son yazarlarından ve Tıp Enstitüsü Direktörü Prof. Stefan Bonn, “Bu sinyal yolu, MAPK, nörobiyolojide iyi tanımlanmış ve ALS’deki tüm süreçlerde olmasa da çeşitli süreçlerde rol oynuyor” diyor. Hamburg Eppendorf Üniversitesi Tıp Merkezi’nde (UKE) Sistem Biyolojisi.

Araştırmacıların bakış açısına göre, ALS için MAPK üzerinde etkili olan onaylanmış bir kanser ilacının yeniden kullanılması ümit verici olacaktır.

Gelecekteki çalışmalar için temel

Çalışma, ölen ALS hastalarından alınan doku örneklerine ve hastalığın fare modelleri kullanılarak yapılan ek araştırmalara dayanıyor.

Paul Lingor, “Bir sonraki önemli adım, hastaların ALS alt tipini henüz hayattayken belirlemenin bir yolunu bulmaktır; şu anda bunun üzerinde çalışıyoruz” diyor.

“Çalışmamızın ALS’nin nedenleri ve tedavilerinin araştırılmasına önemli bir katkı sağladığına inanıyoruz. Bulgularımız bizi daha kişiselleştirilmiş ve dolayısıyla daha etkili bir tedaviye çok daha yaklaştırdı.”

Bu ALS araştırma haberi hakkında

Soyut

Multiomik ALS imzaları, alt kümeleri ve cinsiyet farklılıklarını vurgulayarak MAPK yolunun terapötik hedef olduğunu öne sürüyor

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), zayıflatıcı bir motor nöron hastalığıdır ve etkili hastalık değiştirici tedavilerden yoksundur. Bu çalışma, ALS’nin altında yatan erken ve cinsiyete özgü moleküler mekanizmaları araştırmak için kapsamlı bir multiomik yaklaşım kullanmaktadır.

Sporadik ALS’li 51 hastanın ve 50 kontrol deneğinin prefrontal korteksini dört transgenik fare modeliyle (C9orf72-, SOD1-, TDP-43- ve FUS-ALS) birlikte analiz ederek, hastalıkla ilişkili önemli moleküler değişiklikleri ortaya çıkardık. Burada erkeklerin kadınlara kıyasla moleküler yollarda daha belirgin değişiklikler sergilediğini gösteriyoruz.

Transkriptomlar, (fosfo)proteomlar ve miRNAomlara ilişkin entegre analizimiz ayrıca insanlarda bağışıklık tepkisi, hücre dışı matris bileşimi, mitokondriyal fonksiyon ve RNA işlemedeki farklılıklar ile karakterize edilen farklı ALS alt kümelerini de tanımladı. İnsan alt kümelerinin moleküler imzaları belirli fare modellerine yansıdı.

Çalışmamız, mitojenle aktifleşen protein kinaz (MAPK) yolunun erken bir hastalık mekanizması olduğunu vurguladı.

Ayrıca bir MAPK inhibitörü olan trametinibin, özellikle kadınlarda in vitro ve in vivo potansiyel terapötik faydalara sahip olduğunu gösterdik ve bu da hedefe yönelik ALS tedavilerinin geliştirilmesine yönelik bir yön ortaya koyuyor.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/als-subtype-neurology-26359/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu