Alkol, KCNJ6 (GIRK2) kodlamayan varyantların insan glutamaterjik nöronlarının uyarılabilirliği üzerindeki etkilerini tersine çevirir
Eşanlamlı ve kodlamayan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) KCNJ6 G protein kapılı içe doğru rektifiye edici potasyum (GIRK2) kanal alt birimi 2’yi kodlayan gen, alkol kullanım bozukluğu (AUD) teşhisi konan deneklerde artan elektroensefalografik frontal teta olayıyla ilişkili salınımlar (ERO) ile bağlantılıdır. Uygun genetik arka planı korurken moleküler ve hücresel mekanizmaları tanımlamak için, AUD tanılı dört denekten türetilen iPSC’lerden uyarılmış uyarıcı glutamaterjik nöronlar (iN) ürettik. KCNJ6 varyantlar (‘Etkilenen: AF’) ve varyantları olmayan dört kontrol deneği (‘Etkilenmeyen: UN’). Nöronlar, gen ekspresyonu, morfoloji, uyarılabilirlik ve fizyolojik özelliklerdeki değişiklikler için analiz edildi. Tek hücreli RNA dizilimi şunu gösteriyor: KCNJ6 AF varyant nöronları, sinaptik iletim ve hücre projeksiyon morfogenezi modellerini değiştirmiştir. Sonuçlar, AF nöronlarının daha düşük GIRK2 seviyeleri ifade ettiğini, daha büyük nörit alanına ve yüksek uyarılabilirliğe sahip olduğunu doğrular. İlginç bir şekilde, sarhoş edici etanol konsantrasyonlarına maruz kalma, GIRK2 ekspresyonunu indükler ve AF nöronlarındaki fonksiyonel etkileri tersine çevirir. Tek başına GIRK2’nin ektopik aşırı ekspresyonu, indüklenmiş uyarılabilirliği normalleştirmek için etanolün etkisini taklit eder. Şu sonuca varıyoruz ki KCNJ6 varyantların GIRK2 ekspresyonunu azalttığı ve uyarılabilirliği artırdığı ve bu etkinin etanol ile en aza indirilebileceği veya azaltılabileceğidir.
