7q11.23 CNV, protein sentezini ve REST aracılı nöronal içsel uyarılabilirliği değiştirir
7q11.23’teki kopya sayısı varyasyonları (CNV’ler), paylaşılan ve zıt bilişsel-davranışsal fenotiplere sahip iki nörogelişimsel bozukluk olan Williams-Beuren (WBS) ve 7q mikroduplikasyon sendromlarına (7Dup) neden olur. Hasta kaynaklı ve izogenik nöronları kullanarak, bu dozaj etkisinin moleküler temellerini aydınlatmak için transkriptomik, translatomik ve proteomik entegre ettik. 7q11.23 CNV’lerin nöronal farklılaşma ve uyarılabilirlikte zıt değişikliklere neden olduğunu bulduk. Nöronal iletim ile ilgili genler, esas olarak 7q11.23 dozajını takip etti ve transkripsiyonel olarak kontrol edilmiş göründü, öte yandan translasyon ve ribozomal protein genleri ters bir trend izledi ve transkripsiyon sonrası tamponlandı. Mekanik olarak, gözlenen fenotiplerin önemli bir aracısı olarak REST regulonunu ortaya çıkardık ve REST inhibisyonu yoluyla kurtarılmış transkripsiyonel ve uyarılabilirlik değişiklikleri. Hem WBS hem de 7Dup’ta sabit durumda global protein sentezi, mGLUR5 ve ERK-mTOR yolakları aktivitesinin aşağı regülasyonunu belirledik, oysa BDNF stimülasyonu onları özellikle 7Dup’ta kurtardı. Genel olarak, 7q11.23 CNV’lerin protein sentezini ve nöronal ateşlemeyle oluşturulan nörogelişimsel bozuklukların moleküler ve hücresel fenotiplerini değiştirdiğini gösteriyoruz.
